Betydningen af hormonelle faktorer for meningeomers vækst

Meningeom er den hyppigste ekstraaksiale, intrakraniale tumor. I amerikanske opgørelser anslås incidensen at være 5/100.000 personer pr. år [1]. Kvinder har en dobbelt så høj risiko for at få meningeom som mænd [2], og risikoen stiger med alderen [1, 2]. Meningeomer udgår fra arachnoideaceller og opdeles histologisk efter WHO’s retningslinjer, grad I-III [1]. Majoriteten af meningeomerne klassificeres som benigne (WHO-grad I), 5-20% klassificeres som atypiske (WHO-grad II), og 1-3% klassificeres som maligne (WHO-grad III) [2-4].

I obduktionsstudier er der fundet en incidens på 1,4% [1].

Det autosomalt dominante syndrom neurofibromatose type 2 [1, 5] og højdosis ioniserende stråler direkte mod kraniet, hvilket er en behandling, man tidligere brugte mod tinea capaitis [1-3, 6-9], disponerer for meningeom, men ætiologien er i øvrigt ukendt.

Meningeomer vokser typisk langsomt. Afhængigt af symptomatologi og beliggenhed er behandlingen p.t. enten kirurgi eller stråler, da der ikke findes effektiv kemoterapi eller biologisk terapi.

Den øgede incidens af meningeomer hos kvinder, større forekomst af meningeomer i de reproduktive år, øget incidens hos kvinder med cancer mammae og en til tider eksplosiv vækst af allerede kendte meningeomer i forbindelse med graviditet [1-3, 10] har ledt til hypoteser om en sammenhæng mellem kvindelige hormonelle faktorer og udvikling af meningeomer. I patologistudier har man fundet varierende ekspression af østrogen-, progesteron- og androgenreceptorer i meningeomceller [2]. Mange har undersøgt endogene og eksogene hormonelle faktorer hos kvinder og deres indvirkning på incidensen, men uden konklusive resultater.

Hypoteser om association mellem menengiomer og behandling med antiandrogener eller androgenanaloger er blevet fremsat pga. fund af markante sammenhænge i mindre kohortestudier [11, 12]. Antiandrogener benyttes i behandlingen af prostatahyperplasi og -cancer, hos transkønnede ved transformation fra mand til kvinde samt ved alopeci og hirsutisme. Androgenanaloger benyttes oftest som substitutionsbehandling ved f.eks. hypogonadisme eller pubertas tarda.

Pga. den relativt høje forekomst af meningeomer er sygdommen ikke kun relevant for neurologer og neurokirurger, men også for alment praktiserende læger.

I det følgende gennemgås den foreliggende litteratur om de mange mulige sammenhænge mellem hormonelle faktorer og meningeomer.

KVINDELIGE HORMONELLE FAKTORER

Tidlig menarche

I otte studier har man undersøgt, om der var sammenhæng mellem tidlig menarche og forekomsten af meningeomer [13-20]. Man fandt ingen signifikante sammenhænge.

Reproduktionshistorie

I otte studier har man undersøgt sammenhængen mellem paritet og risiko for udvikling af meningeomer. Størstedelen af studierne var uden signifikante fund [15-17, 19-22]. I et amerikansk case-kontrol-studie [18] med 219 patienter med meningeom og 260 kontrolpersoner sås en oddsratio (OR) på 0,4 (95% konfidens-interval (KI): 0,2-0,7) blandt kvinder med minimum en fuldført graviditet sammenlignet med kvinder, som ikke havde født, og en mulig forstærket protektiv effekt ved tre graviditeter eller derover (OR: 0,3; 95% KI: 0,2-0,6).

Amning

En mulig sammenhæng mellem amning og udvikling af meningeomer er undersøgt i fire studier. De fleste studier var uden signifikante resultater [14-16, 20]. I et enkelt amerikansk case-kontrol-studie med 1.127 kvindelige patienter med meningeom og 1.092 raske kontrolpersoner fandt man en signifikant protektiv effekt ved amning i mere end seks måneder: (OR: 0,78; 95% KI: 0,63-0,96) [14]. I andre sammenlignelige studier var der dog ingen signifikante fund [16, 20].

Oral antikonception

I ni studier har man undersøgt, om der var en sammenhæng mellem brug af orale antikonceptiva og udvikling af meningeomer [12, 14-18, 23, 24]. I Figur 1 ses resultaterne fra alle studierne. I otte af studierne fandt man ingen signifikante resultater. I et amerikanske case-kontrol-studie med 219 patienter med meningeom og 260 kontrolpersoner [18] blev der fundet en protektiv effekt af orale antikonceptiva (OR: 0,5; 95% KI: 0,4-0,8). Hvis påbegyndelse af behandlingen skete inden 20-årsalderen, blev effekten muligvis lidt forstærket (OR: 0,5; 95% KI: 0,3-0,7). Imidlertid tydede resultaterne på, at den mulige protektive effekt kun gjaldt ved kortvarig brug af antikonceptiva, det vil sige i under tre år.

Hormonbehandling ved menopause

I ti studier [12, 14-19, 22, 23, 25] undersøgte man for sammenhæng mellem hormonbehandling af menopausesymptomer (hormone replacement therapy (HRT)) og meningeomer. Af Figur 2 fremgår studiernes resultater. I et amerikansk case-kontrol-studie med 1.390 patienter med meningeom og 355.318 kontrolpersoner fandt man en positiv association mellem brug af HRT og forekomsten af meningeomer (OR: 2,2; 95% KI: 1,9-2,6) [25]. Denne association blev bekræftet i et britisk retrospektivt kohortestudie med de 140.797 af kvinderne, som var i monobehandling med østrogen (relativ risiko (RR): 1,44; 95% KI: 1,03-2,02), mens man ikke fandt en signifikant sammenhæng blandt kvinder, der blev behandlet med kombinationspræparater [22].

Graviditet

Eksplosiv vækst af et allerede kendt meningeom i forbindelse med graviditet eller fødsel er beskrevet kasuistisk [10]. Figur 3 viser udvikling af et sådant eksempel. I et amerikansk studie af 148 graviditetsrelaterede meningeomer (GM), fandt man, at 93% blev diagnosticeret i andet trimester eller derefter. Placeringen var signifikant anderledes end placeringen af andre meningeomer, 68% var i relation til hypofyse-sfenoid-olfactorius-regionen, og kun 34% af andre meningeomer findes her. Derfor er der også flere patienter i denne gruppe, hvor sygdommen begynder med visuelle symptomer (59%), end hos andre patienter med meningeom (25%). Årsagen til den rapide vækst af meningeomer hos enkelte i forbindelse med en graviditet er ukendt, men forklaringsforslag omfatter progesteronpåvirkning, rapid ødemdannelse inde i og omkring tumoren, glykogenophobning i tumoren og en mulig effekt af prolaktin [10].

Cancer mammae

I flere, især ældre, studier har man foreslået, at der skulle være en øget risiko for udvikling af meningeom hos patienter med cancer mammae [2, 26].

I et ældre, norsk, retrospektivt kohortestudie fra 1989 fandt man øget risiko for udvikling af meningeom hos patienter, der havde haft et mammakarcinom (RR: 1,75; 95% KI: 1,08-2,68) [26]. Ligeledes blev der fundet øget risiko for udvikling af mammakarcinom blandt 50-64-årige, hvis de allerede var diagnosticeret med meningeom (RR: 1,92; 95% KI: 1,02-3,29). Resultaterne af disse studier er blevet kritiserede for at bero på surveillance bias (øget diagnostik som følge af en bestående kontakt med sundhedsvæsenet for anden kronisk sygdom).

I et nyere, lignende, amerikansk retrospektivt kohortestudie med 598 patienter med meningeom og 21.551 patienter med cancer mammae kunne man ikke genfinde resultaterne [26]. I et internationalt studie har man fremsat den hypotese, at et defekt DNA-reparationsgen (BRIP1) kan resultere i både cancer mammae og udvikling af meningeom [27].

MANDLIGE HORMONER

Antiandrogener

I et britisk retrospektivt kohortestudie undersøgte man risikoen for meningeom blandt 2.171.287 patienter [12]. Man fandt ingen signifikante sammenhænge for gruppen, der var behandlet med nonsteroid antiandrogen. For gruppen, der var behandlet med antiandrogener af steroidtype, fandt man en signifikant sammenhæng (OR: 3,28; 95% KI: 1,01-10,64). Der sås større risiko under igangværende brug end ved tidligere brug (OR: 6,30; 95% KI: 1,37-28,94).

I et spansk retrospektivt kohortestudie med 2.474 brugere af antiandrogen af steroidtype [11] blev der fundet en markant øget risiko for meningeom (RR: 11,4; 95% KI: 4,3-30,8). Begge studier var dog begrænset af meget få eksponerede cases, i begge drejede det sig kun om fire.

Ydermere findes der kasuistikker om pludseligt nyopståede meningeomer [28, 29] med rapid vækst i forbindelse med antiandrogen- og østrogenbehandling af transkønnede. I en af disse kasuistikker fandt man volumenreduktion af meningeomet efter seponering af antiandrogen [30].

Androgenanaloger

I ovennævnte britiske studie [12] undersøgte man ligeledes, om der var sammenhæng mellem androgenbehandling og risiko for at få meningeom. For patienter, der var i igangværende behandling, var risikoen markant forhøjet (OR: 19,09; 95% KI: 2,81-129,74), mens man ikke fandt en øget risiko for meningeom blandt tidligere behandlede patienter.

Luteinising hormone-releasing hormone-agonister

I det britiske studie undersøgte man ydermere, om der var sammenhæng mellem brug af luteinising hormone-releasing hormone-agonister og meningeom, men uden at finde nogen, hverken for tidligere (OR: 2,89; 95% KI: 0,30-27,64) eller igangværende brug (OR: 1,33; 95% KI: 0,45-3,94) [12].

DISKUSSION

Ud af 15 studier af potentielle sammenhænge mellem kvindelige hormonelle faktorer og meningeomer fandt man kun i fire studier positive sammenhænge [14, 18, 22, 25], og et af studierne står for flere af de positive fund [18]. Således tydede enkelte studier på, at graviditet, amning og brug af orale antikonceptiva kunne være beskyttende faktorer mod udvikling af meningeom, mens andre studier tydede på, at behandling med HRT, antiandrogener og androgenanaloger kunne have en disponerende effekt.

Mange af de foreliggende studier er behæftet med metodologiske svagheder. De fire studier, hvor man har rapporteret om positive fund [14, 18, 22, 25] er alle baseret på selvrapporterede spørgeskemaundersøgelser, som kan medføre recall-bias. I det amerikanske studie [14] kunne op mod 25% af deltagerne ikke huske navnet på et eller flere hormonelle præparater, som de havde været i behandling med. Recall-bias medfører øget sandsynlighed for fund af positive sammenhænge, idet behandlingsgruppen som oftest husker eksponeringen bedst.

Studierne af mandlige hormonelle faktorers mulige sammenhænge med forekomsten af meningeomer er begrænsede af, at der er fundet meget få meningeomer i de eksponerede grupper [11, 12], og de eksponerede cases blev sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Der vil være større tendens til at udrede patienter med en aktiv cancerdiagnose, hvilket vil medføre øget diagnostik af meningeomer.

KONKLUSION

Overordnet set er der ikke påvist sammenhænge mellem tidlig menarche og risiko for udvikling af meningeomer. For de øvrige beskrevne kvindelige hormonelle faktorer som amning, reproduktionshistorie, brug af hormonelle antikonceptiva og hormonbehandling ved menopause tyder overvægten af den foreliggende litteratur ikke på, at der er sammenhænge. Vedrørende meningeomer, der udviser eksplosiv vækst under en graviditet, er der behov for yderligere forskning for at forstå de bagvedliggende mekanismer. Det skal understreges, at vækst af meningeomer i forbindelse med en graviditet kun er rapporteret på kasuistisk niveau, hvorfor der ikke er grundlag for at fraråde kvinder med kendte meningeomer at blive gravide af den årsag. Hvad angår de mandlige hormonelle faktorer og risikoen for udvikling af meningeomer er der behov for større kohortestudier inden for samme sygdomsgruppe for at undgå selektions- og surveillance-bias for at kunne be- eller afkræfte de foreslåede sammenhænge.

Korrespondance: Laura Giraldi. E-mail: lvfg@ssi.dk

Antaget: 23. maj 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. august 2018

Interessekonflikter: