Billeddiagnostiske og endoskopiske metoder ved Crohns sygdom i tyndtarmen

Det har i mange år været vanskeligt at diagnosticere Crohns sygdom i tyndtarmen. Traditionelt anvendes ileokoloskopi og tarmpassage. Sidstnævnte belastes af en høj stråledosis og et ofte utilstrækkeligt udbytte. I de senere år er tilkommet magnetisk resonans-skanning, computertomografi, ultralydsskanning og kapselendoskopi, som alle er implementeret i klinisk praksis. Dobbeltballon-enteroskopi, positronemissionstomografi og enkeltfotonemissionstomografi er nye metoder, hvis diagnostiske egenskaber fortsat er under afprøvning. I nedenstående bringes en oversigt over videnskabelige arbejder med fokus på diagnostisk validitet af de enkelte modaliteter.

Forudsætningen for optimal klinisk håndtering af patienter med mistænkt eller kendt Crohns sygdom er anvendelsen af valide diagnostiske modaliteter. Øvre og nedre del af gastrointestinalkanalen er tilgængelige for diagnostik ved henholdsvis øsofago-gastro-duodenoskopi og koloskopi med tubulering af terminale ileum. Tyndtarmen er sværere tilgængelig for diagnostik, og primært har man anvendt tyndtarmspassage [1].

I de senere år er nye metoder til diagnostik af tyndtarmen vundet frem. Validiteten af dobbeltballon-enteroskopi, positronemissionstomografi (PET)-CT og enkeltfotonemissionstomografi (SPECT) er ikke afklaret, mens magnetisk resonans (MR)-skanning, computertomografi (CT), ultralydsskanning, kapselendoskopi (CE) og leukocytskintigrafi er implementeret i klinisk praksis. Deres plads i diagnostikken af Crohns sygdom er imidlertid ikke endeligt afklaret.

Metoder

I nedenstående bringes en oversigt over nye endoskopiske og billeddiagnostike procedurer til diagnostik af Crohns sygdom i tyndtarmen. Oversigten er baseret på en gennemgang af videnskabelige arbejder med fokus på den diagnostiske validitet af de enkelte undersøgelsesmetoder. Litteratursøgningen er foretaget via PubMed med kombinationer af følgende søgekriterier: Crohn's disease, small bowel, enteroclysis, small bowel follow through, MRI, magnetic resonance imaging, MR enteroclysis, computer tomography, CT enteroclysis, CT enterography, ultrasound, ultrasonography, wireless capsule endoscopy, double balloon enteroscopy, single balloon enteroscopy, positron emission tomography, PET, PET/CT, single photon emission computed tomography, SPECT, SPECT/CT.

Efterfølgende er de enkelte arbejder gennemgået med fokus på 1) var der en uafhængig blindet sammenligning med en guldstandard, 2) blev den diagnostiske test evalueret på et relevant spektrum af patienter, 3) blev alle patienter undersøgt med guldstandarden, 4) blev der på baggrund af data beregnet en sensitivitet og specificitet, eller kunne disse beregnes på baggrund af præsenterede data, og 5) så man særskilt på diagnostik af Crohns sygdom i tyndtarmen?

Efter analysen forelå 49 originalarbejder. For CE gør særlige forhold sig gældende, og der henvises til dette afsnit. Metoderne PET-CT, dobbeltballon-enteroskopi og SPECT er så nye, at kun få komparative studier er udført.

Tyndtarmspassage og enteroklyse

Ved enteroklyse anlægges en sonde forbi Treitz' ligament, hvorefter man ved bariuminfusion, røntgengennemlysning og enkeltoptagelser kan visualisere tyndtarmens luminale flade. Tarmpassage er en variant af enteroklyse, hvor en lav-densitets bariumopløsning indtages per os. På grund af højere stråledosis og ubehag ved sondeanlæggelse har enteroklyse ikke vundet stor udbredelse. Talrige - oftest retrospektive studier - har fra 1970'erne til 1990'erne vurderet den diagnostiske validitet af konventionel radiologi. Flere studier har afgørende biasproblemer, og ofte er der en lav prævalens af tyndtarmssygdom i de undersøgte patientpopulationer. Med kirurgi eller klinisk followup som guldstandard rapporteres om en sensitivitet på 92-100% og en specificitet på 89-98% [2, 3]. Enteroklyse og tarmpassage hører imidlertid til de mest strålegivende røntgenundersøgelser, der anvendes i dag. Røntgendosis angives til 13,68 ± 6,85 mSv for tyndtarmspassage og 13,99 ± 7,57 mSv for enteroklyse [4].

Magnetisk resonans-enterografi og -enteroklyse

MR-skanning giver mulighed for en noninvasiv 3D-billeddannelse uden brug af røntgenstråling. Modsat konventionel røntgenundersøgelse er det muligt at visualisere såvel luminale som transmurale manifestationer samt ekstraintestinale komplikationer ved Crohns sygdom (absces og fistel). For optimal visualisering af tyndtarmen kræves to typer kontrast. Enteral kontrast indgives enten peroralt (MR-enterografi) eller via en nasojejunal sonde anlagt under røntgengennemlysning (MR-enteroklyse). Efter indgift af intravenøs kontrast ses opladning i inflammatorisk aktivt væv. Forudsætningen for korrekt diagnostik er imidlertid en sufficient dilateret tyndtarm, idet kollaberede tyndtarmsslynger kan skjule patologi og simulere patologisk fortykket tarmvæg [5]. En kollaberet, men i øvrigt normal tarmslynge fremstår ofte vægfortykket og med øget kontrastopladning, hvilket kan føre til et falsk positivt resultat.

Sammenlignet med ileoskopi og histopatologi finder man en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 83-96% og 67-100% for konstatering af Crohns sygdom i terminale ileum [6, 7]. Over for konventionel enteroklyse har man fundet MR-skanning ligeværdig. Masselli et al og Gourtsoyiannis et al fandt lavere sensitivitet for mucosaforandringer (40-63%), men en sensitivitet og specificitet på 95-100% for murale forandringer og komplikationer til Crohns sygdom [8, 9]. Billedopløseligheden ved MR er endnu ikke på højde med konventionel røntgen, hvorfor overfladiske slimhindeforandringer overses. Til gengæld opnår man yderligere diagnostisk information hos 24-58% af patienterne; primært i form af murale fund og komplikationer til Crohns sygdom [8].

Computertomografi

Multislice -CT kombinerer øget billedopløsning og hurtig scannehastighed. CT-enterografi udføres efter oral hyperhydrering, hvorved murale manifestationer og komplikationer til Crohns sygdom kan visualiseres, og efter intravenøs kontrast ses opladning i den inflammerede tarmvæg (Figur 1 ). CT-enterografi har således samme diagnostiske kvaliteter som MR-skanning, men brugen af røntgenstråling er en begrænsende faktor for den kliniske anvendelse [10]. Den effektive stråledosis ved CT af abdomen er 5-7 mSv afhængigt af den anvendte skanner og skannin gsprotokol [11].

Med ileokoloskopi og konventionel røntgen af tyndtarmen som guldstandard anføres en sensitivitet på 78-89% og en specificitet på 75-100% [12-14]. Sensitiviteten for lette mucosaforandringer er endnu ikke på højde med endoskopi og konventionel røntgen. Derimod visualiserer CT overlegent komplikationer til Crohns sygdom.

Ultralydsskanning og hydrosonografi

Ultralydsskanning er en noninvasiv, let tilgængelig, patientvenligt og strålingsfri undersøgelsesmetode. Imidlertid er den observatørafhængig og kræver en erfaren undersøger. Med ileoskopi og røntgen af tyndtarmen som guldstandard fandt man sensitivitet og specificitet på henholdsvis 67-97% og 75-100% [15-17]. Tyndtarmen proksimalt for terminale ileum fremstilles imidlertid dårligt med en sensitivitet på 10-33% [18]. I 1999 beskrev Folvik et al en ny metode, hydrosonografi eller small intestine contrast ultrasonography (SICUS). Forud for undersøgelsen indgives en isoosmotisk opløsning af polyethylenglykol, hvis formål er at dilatere tyndtarmen og fjerne den tilstedeværende luft. I tre studier undersøgte man patienter med kendt Crohns sygdom i tyndtarmen og fandt en sensitivitet for diagnosen på 96-100% for hydrosonografi mod 87-96% for konventionel ultralydsskanning (højeste sensitivitet af hydrosonografi i alle studier) [19-21]. Der var færre falsk negative proksimale læsioner, højere sensitivitet for konstatering af stenose og bedre korrelation med sygdomsudredningen. I alle tre studier konkluderede man, at der var en diagnostisk gevinst ved udførelse af ultralydsskanning af tyndtarmen med enteral kontrast. Endvidere har man fundet en høj specificitet på 97-100% i patientpopulationer, der var mistænkt for tyndtarmspatologi [21].

Kapselendoskopi

Initialt var CE indiceret ved obskur gastrointestinal blødning. I de senere år er indikationsområdet udvidet, og det indbefatter nu Crohns sygdom. Fordele ved CE er den direkte og noninvasive visualisering af tyndtarmsslimhinden med en lav komplikationsfrekvens. Kapselretention forekommer hos 0% af raske frivillige forsøgspersoner, 1,4% ved mistænkt Crohns sygdom og 21% ved mistænkt tyndtarmsstenose [22].

Flere prospektive studier har evalueret metoden hos patienter med mistænkt og kendt Crohns sygdom (Tabel 1 ) [23-32]. Triester et al udførte i 2006 en metaanalyse af det diagnostiske udbytte for CE sammenlignet med andre modaliteter [33]. Diagnostisk udbytte (diagnostic yield) er et procentuelt mål for antallet af positive test; dvs. antal positive test divideret med det totale antal test. Målet er uafhængigt af en guldstandard, men udtrykker ikke risikoen for falsk positive fund. Denne risiko bekræftes i et studie af Goldstein et al, hvor man fandt erosioner hos 13,8% af raske voksne undersøgt med CE [34]. I metaanalysen fandt man ikke signifikant højere udbytte af CE hos patienter med mistænkt Crohns sygdom, men hos patienter med kendt Crohns sygdom var det diagnostiske udbytte signifikant højere for CE end for alle andre undersøgelser [33]. Sammenlignet med MR og CT fandt man i to studier et højere udbytte af CE for proksimale læsioner [26, 27].

Kun få studier beregner sensitivitet og specificitet med en veldefineret guldstandard for terminale ileum. Dubcenco et al anvendte histolopatologi i biopsimateriale og fandt en sensitivitet og specificitet på 90% og 100% for CE mod 28% og 100% for konventionel røntgenundersøgelse af tyndtarmen [30]. Tilsvarende fandt Marmo et al en sensitivitet på 89% og en specificitet på 100% med ileoskopi som guldstandard [29].

Dobbeltballon-enteroskopi

Dobbeltballon-enteroskopi (DBE) er beskrevet i en nylig artikel i Ugeskrift for Læger, og for nærmere omtale af metoden henvises hertil [35]. Der er udført to mindre komparative studier hos patienter med Crohns sygdom. Oshitani et al undersøgte 44 patienter med kendt Crohns sygdom. Samtlige patienter blev undersøgt med DBE, og hos 32 var der udført konventionel røntgenundersøgelse af tyndtarmen (tarmpassage eller enteroklyse) inden for to uger. Man konstaterede et signifikant højere diagnostisk udbytte for DBE end for konventionel røntgen [36]. I et pilotstudie af Seiderer et al sammenlignede man DBE og MR-enteroklyse i et blindet design med ti patienter med kendt eller mistænkt Crohns sygdom. Parenteroskopi lykkedes kun hos en patient. På 40 evaluerede tyndtarmssegmenter fandt man et udbytte på 40% for MR og 17,5% for DBE (p = 0,01) [37].

Positronemissionstomografi-CT

Positronemissionstomografi (PET) er en nuklearmedicinsk metode, hvor der efter indgift af et sporstof dannes tredimensionelle billeder af specifikt fysiologisk aktive områder i kroppen. Et hyppigt anvendt sporstof er F-18-fluorodeoxyglukose (FDG), der omsættes i væv med øget glykolytisk aktivitet (eksempelvis neoplastisk eller inflammeret væv). PET-CT kombinerer den fysiologiske information fra PET med en anatomisk lokalisering af den patologiske proces vha. CT.

Til dato har ingen studier evalueret PET-CT til særskilt diagnostik af Crohns sygdom i tyndtarmen. I et prospektivt studie af Louis et al anvendtes PET-CT hos 22 patienter med biologisk eller endoskopisk aktiv Crohns sygdom. Med ileokoloskopi som guldstandard evaluerede man 95 segmenter i kolon og terminale ileum. Man fandt en sensitivitet på 73% og en specificitet på 55% for diagnostik af inflammerede tarmsegmenter. Der var 21 falsk positive tarmsegmenter ved PET-CT [38].

Leukocytskintigrafi, enkeltfotonemissionstomografi og enkeltfotonemissionstomografi-CT

Leukocytskintigrafi er en nuklearmedicinsk metode, hvor radioaktivt mærkede leukocytters akkumulation registreres med et gammakamera. I blindede prospektive studier har man fundet en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 58-90% og 73-93% for visualisering af Crohns sygdom i tyndtarmen. Som screeningsundersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom har man fundet en lav specificitet, idet 35% af undersøgelserne var falsk positive hos patienter med colon irritabile [39, 40]. SPECT (single-photon emission computerized tomography eller enkeltfotonemissionstomografi) er en teknik, hvor et roterende gammakamera anvendes til kvantitering af den tredimensionelle fordeling af radioisotopen. Rekonstruktion af data giver en 3D-fremstilling af områder med øget leukocytakkumulering. Herved elimineres tolkningsproblemer i områder, hvor tarmslynger overlapper områder med fysiologisk aktivitet i knoglemarven. SPECT-CT er en ny metode, der kombinerer den funktionelle information fra SPECT med en præcis anatomisk lokalisering af den patologiske proces. Anvendeligheden af SPECT og SPECT-CT ved inflammatorisk tarmsygdom er dårligt belyst, og det er endnu for tidligt at vurdere, om metoderne er anvendelige til diagnostik af Crohns sygdom i tyndtarmen.

Diskussion

Diagnostik og behandling af Crohns sygdom kan være en udfordring. Den diagnostiske validitet af biokemiske markører og kliniske indices er for lav til, at man med sikkerhed kan be- eller afkræfte Crohns sygdom. Ej heller er der patognomoniske billeddiagnostiske fund. Således er Crohns sygdom fortsat en syndromdiagnose, der hviler på kliniske, endoskopiske, radiologiske og histologiske fund [1]. Hyppigst er Crohns sygdom lokaliseret i ileocøkalregionen og inden for rækkevidde ved ileokoloskopi.

Til studier af den diagnostiske validitet for Crohns sygdom i tyndtarmen knytter sig to væsentlige problemstillinger: 1) Der er ikke bred enighed om en guldstandard for diagnostik af Crohns sygdom i tyndtarmen, og 2) der eksisterer ingen valide billeddiagnostiske kriterier. For terminale ileum anses ileokoloskopi stadig som guldstandard, men undersøgelsen begrænser sig til den helt distale del af ileum, og kun hos ca. 85% lykkes det at intubere terminale ileum [1]. For den øvrige tyndtarm har man hidtil anset konventionel røntgen af tyndtarmen som guldstandard. Undersøgelsen er ikke optimal, idet kun luminale manifestationer af Crohns sygdom visualiseres [1, 33], og i tidlige studier fandt man et højere diagnostisk udbytte af nyere undersøgelsesmetoder. Derfor har man i flere efterfølgende studier valgt ikke at anvende en guldstandard, men at sammenligne forskellige modaliteters diagnostiske udbytte. Herved bidrager falsk positive fund til en undersøgelses udbytte, hvormed sensitiviteten stiger på bekostning af en lavere specificitet.

I dag findes der en lang række metoder til undersøgelse af tyndtarmen. Hver modalitet har sine fordele og ulemper, hvilket er opsummeret i Tabel 2 . I de foreliggende studier opnås et højt diagnostisk udbytte ved CE, MR, CT og ultralydsskanning. Valget af undersøgelse bør derfor træffes på baggrund af den kliniske problemstilling samt, hvilken modalitet der kan tilbydes på det lokale sygehus, og hvilken erfaring den enkelte radiolog eller gastroenterolog besidder. CE kan overvejes som andenlinje-undersøgelse hos patienter med mistænkt Crohns sygdom, der ikke er bekræftet ved et standardudredningsprogram bestående af ileokoloskopi og skanning af tyndtarmen. CE har et højt diagnostisk udbytte, men man bør være opmærksom på risikoen for falsk positive fund. Det er endnu ikke belyst, om anvendelsen af CE som førstevalgsundersøgelse medfører tidligere diagnostik og dermed en positiv effekt på det kliniske forløb sammenlignet med andre modaliteter. I den præoperative vurdering af Crohns sygdom eller ved kompliceret sygdom er MR og CT fordelagtige, idet der opnås en evaluering af samtlige manifestationer af sygdommen, herunder om der er stenose, absces eller fistel. Ultralydsskanning har samme egenskaber, men et højt udbytte forudsætter, at undersøgelsen udføres af en trænet radiolog med særlig interesse i området.

Endvidere bør man have fokus på strålehygiejne, idet mange patienter med Crohns sygdom har brug for gentagne undersøgelser over en årrække. Dette begrænser anvendeligheden af tarmpassage, CT og leukocytskintigrafi. DBE er for invasiv og tidskrævende til bred klinisk implementering, og undersøgelsen bør reserveres til udvalgte tilfælde, hvor diagnostiske eller terapeutiske procedurer findes indicerede. Erfaringerne med PET-CT, SPECT og SPECT-CT er endnu i et tidligt stadium, og yderlige prospektive undersøgelse bør afventes før implementering i klinisk praksis.

Selv om en bredt accepteret guldstandard ikke er til rådighed, er der i fremtiden behov for velgennemførte, sammenlignende undersøgelser af de nye undersøgelsesmodaliteter hos patienter med såvel mistænkt som kendt Crohns sygdom.

Michael Dam Jensen, Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.
E-mail: michael.dam.jensen@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 9. november 2008

interessekonflikter: Ingen

1. Stange EF, Travis SP, Vermeire S et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diag-nosis. Gut. 2006;55:i1-15.
2. Maglinte DD, Chernish SM, Kelvin FM et al. Crohn disease of the small intestine: accuracy and relevance of enteroclysis. Radiology 1992;184:541-5.
3. Nolan DJ. The true yield of the small-intestinal barium study. Endoscopy. 1997;29:447-53.
4. Ruiz-Cruces R, Ruiz F, Pérez-Martínez M et al. Patient dose from barium procedures. Br J Radiol. 2000;73:752-61.
5. Gourtsoyiannis NC, Papanikolau N. Magnetic resonance enteroclysis. Seminars in Ultrasound, CT and MRI. 2005;26:237-46.
6. Del Vescovo R, Sansoni I, Caviglia R et al. Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging of the terminal ileum: differentiation of activity of Crohn's disease. Abdom Imaging. 2008;33:417-24.
7. Negaard A, Sandvik L, Mulahasanovic A et al. Magnetic resonance entero-clysis in the diagnosis of small-intestinal Crohn's disease: diagnostic accuracy and inter- and intra-observer agreement. Acta Radiol 2006;47:1008-16.
8. Masselli G, Casciani E, Polettini E et al. Comparison of MR enteroclysis with MR enterography and conventional enteroclysis in patients with Crohn's dis-ease. Eur Radiol 2007;18:438-47.
9. Gourtsoyiannis NC, Grammatikakis J, Papamastorakis G et al. Imaging of small intestinal Crohn's disease: comparison between MR enteroclysis and conventional enteroclysis. Eur Radiol 2006;16:1915-25.
10. Rajesh A, Maglinte DDT. Multislice CT enteroclysis: technique and clinical applications. Clinical Radiology 2006;61:31-9.
11. McCollough CH, Primak AN, Saba O et al. Dose performance of a 64-channel dual-source CT scanner. Radiology 2007;243:775-84.
12. Minordi LM, Vecchioli A, Guidi L et al. Multidetector CT enteroclysis versus barium enteroclysis with methylcellulose in patients with suspected small bowel disease. Eur Radiol 2006;16:1527-36.
13. Hassan C, Cerro P, Zullo A et al. Computed tomography enteroclysis in comparison with ileoscopy in patients with Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 2003;18:121-5.
14. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD et al. Assessment of small bowel Crohn disease: noninvasive peroral CT enterography compared with other imaging methods and endoscopy - feasibility study. Radiology 2003;229:275-81.
15. Schwerk WB, Beckh K, Raith M. A prospective evaluation of high resolution sonography in the diagnosis of inflammatory bowel disease. Eur J gastroent & hepatol. 1992;4:173-82.
16. Solvig J, Ekberg O, Lindgren S et al. Ultrasound examination of the small bowel: comparison with enteroclysis in patients with Crohn disease. Abdom Imaging 1995;20:323-6.
17. Pascu M, Roznowski AB, Müller HP et al. Clinical relevance of transabdominal ultrasonography and magnetic resonance imaging in patients with inflammatory bowel disease of the terminal ileum and large bowel. Inflamm Bowel Dis 2004;10:373-82.
18. Hollerbach S, Geissler A, Schiegl H et al. The accuracy of abdominal ultrasound in the assessment of bowel disorders. Scand J Gastroenterol 1998;33: 1201-8.
19. Parente F, Gre