Biofarmaka til behandling af reumatoid artritis

Reumatoid artritis (RA) er en kronisk inflammatorisk og systemisk sygdom, som kan medføre destruktion og fejlstillinger af leddene. Den inflammatoriske aktivitet øger også risikoen for kardiovaskulær sygdom og mortalitet. Der er således god grund til at være aggressiv i forsøget på at kontrollere inflammationen. Methotrexat (MTX) er ganske effektivt i den forbindelse, men det virker ikke på alle, og en del må opgive behandlingen pga. bivirkninger eller udvikling af resistens over for medikamentet. Der er brug for anden behandling, og her kommer de såkaldte biologiske lægemidler ind.

Området i leddene, hvor destruktionen sker (pannus), er domineret af T- og B-lymfocytter samt andre kronisk inflammatoriske celler. Lymfocytterne og de cytokiner, som dannes i forbindelse med de aktiverede celler, har været genstand for ihærdig forskning og udvikling af antistoffer til brug i klinikken.

T-lymfocytter ved reumatoid artritis

T-celler menes i væsentlig grad at indgå i patogenesen ved RA, og megen RA-forskning drejer sig derfor om disse celler. For eksempel spiller CD4+ T-celler en central rolle i immunforsvaret og formentlig også for udviklingen af visse autoimmunsygdomme. Der er derfor udført en del forsøg med forskellige monoklonale antistoffer (mAb) rettet mod T-celler, især CD4+ T-celler [1]. Baggrunden herfor var tidlige og ganske veldokumenterede in vitro-studier og dyreeksperimentelle studier. Hvis mus f.eks. behandles med anti-CD4-mAb kan de gøres tolerante over for visse proteiner, og i artritismodeller kan ledbetændelsen forhindres, hvis der gives anti-CD4-mAb samtidig med det artritisinducerende stof. Da mAb til brug hos mennesker blev tilgængelige, forsøgtes RA-patienter derfor behandlet med anti-CD4-mAb. Megen viden om udvikling og anvendelse af terapeutiske mAb hidrører faktisk fra disse indledende undersøgelser.

Desværre har optimismen efter de første åbne studier ikke kunnet bibeholdes, idet man i efterfølgende store, kontrollerede studier ikke har påvist effekt af dette behandlingsprincip. Det samme gælder andre mAb rettet mod T-celler f.eks. alemtuzumab, som er rettet mod CD52. Der kan være mange årsager til den manglende effekt. Måske har behandlingen været for bred, således at regulatoriske T-celler er blevet depleteret til ugunst for behandlingsresultatet [2].

Allerede fra begyndelsen af behandlingen med biologiske lægemidler har det været svært at forudse den kliniske effekt på trods af præcise prækliniske data. Ydermere har det vist sig, at mAb rettet mod det samme molekyle kan give forskellige effekter og bivirkninger. Det viste sig også, at der ikke nødvendigvis er sammenhæng mellem sygdomsaktivitet og anti-CD4-mAb-induceret mangel på CD4+ T-celler i cirkulationen, muligvis fordi de patologiske processer foregår i vævene, uden at det afspejler sig i det perifere blod.

Helt opgivet at påvirke den dominerende mængde af T-celler i synovialis ved RA har man ikke. I 2006 indførtes abatacept på markedet i Danmark til behandling af RA-patienter, hos hvem anti-tumornekrosefaktor (TNF)-behandling har svigtet [3]. Abatacept er en cytotoksisk T-lymfocyt- antigen 4 (CTLA4)-mAb-konstruktion, som under antigenpræsentation hæmmer kostimulering af CD28+ T-celler. Det gives intravenøst hver fjerde uge og har vist sig at være effektiv ved RA [4].

B-lymfocytter ved reumatoid artritis

Med det store fokus på T-celler ved RA har B-lymfocytternes patogenetiske betydning stået i skyggen, indtil det i 2001 viste sig, at RA-patienter med non-Hodgkins lymfom efter behandling med anti-CD20-mAb havde betydeligt færre RA-relaterede symptomer [5, 6]. Disse gunstige resultater er siden konfirmeret i store kontrollerede studier. Behandlingen med anti-CD20-mAb depleterer CD20+-B-cellerne fra blodet. Cellerne reetableres dog om end på meget forskellige tidspunkter hos de enkelte patienter (6-12 måneder, enkelte meget senere bl.a. afhængig af anden immunsupprimerende behandling).

B-celler er både antigenpræsenterende og secernerer cytokiner, og det er formentlig hæmning af begge disse funktioner, som er af klinisk betydning ved RA. Det er for eksempel næppe på antistofniveau, at effekten skal søges, idet dette er påfaldende upåvirket hos de fleste patienter.

Anti-CD20-mAb, rituximab, gives til patienter med aktiv RA, hos hvem anti-TNF-behandling har svigtet eller måtte opgives pga. bivirkninger. Det gives intravenøst to gange med 14 dages mellemrum. Patienter med fornyet sygdomsaktivitet kan have gavn af ny rituximabbehandling trods manglende CD20+-B-celler i cirkulationen, hvilket synes at understrege betydningen af B-cellerne lokalt i de artritisafficerede væv.

Cytokiner ved reumatoid artritis

Inhibition af TNF-α er et eksempel på sammenhæng mellem klinisk effekt og eksperimenter in vitro og i dyremodeller [7]. Men brugen af TNF-inhibitorer understreger også kompleksiteten af RA. Hos nogle patienter kan sygdommen bringes i ro med anti-TNF-biofarmaka, hos andre kan det ikke lade sig gøre, og dette til trods for at TNF-α er påvist i synovialis hos begge grupper. Virkningsmekanismen, i det omfang den er kendt, omtales nærmere i [8], hvor de tre aktuelt registrerede anti-TNF-antistofkonstruktioner beskrives.

Der er ingen dokumentation for at begynde med det ene præparat frem for det andet. Hvor infliximab anvendes hos patienter i samtidig MTX-behandling, kan både etanercept og adalimumab anvendes uden MTX; der er dog bedre effekt af alle tre lægemidler, hvis der samtidig behandles med MTX. Infliximab gives intravenøst med gentagelse af infusionen to uger og seks uger efter og derpå hver ottende uge, etanercept gives subkutant 1-2 gange ugentligt, og adalimumab gives en gang hver anden uge.

Trods den effektive behandling virker de tre anti-TNF-biofarmaka som anført ikke på alle, og i nogle tilfælde må behandlingen ophøre på grund af svigtende effekt eller bivirkninger. Før markedsføringen af de to ovenfor omtalte nye præparater (rituximab og abatacept) skiftede man ofte til en anden anti-TNF-hæmmer, hvis skiftet var betinget af bivirkninger [9]. Men skift mellem de enkelte anti-TNF-præparater er generelt utilstrækkeligt belyst; især mangler der kontrollerede, randomiserede undersøgelser [10].

I begyndelsen af 2009 forventes et anti-interleukin (IL)-6-receptor-mAb markedsført, tocilizumab. Et anti-IL-15-præparat er ligeledes på vej, og flere med angrebspunkt i andre patogenetisk betydningsfulde cytokiner følger. En allerede markedsført IL-1-receptorantagonist, anakinra har desværre vist sig ikke at være særlig effektivt ved RA.

Bivirkninger ved brugen af biofarmaka ved reumatoid artritis
Infektioner

Der er iagttaget øget forekomst af alvorlige infektioner hos patienter, der er behandlet med anti-TNF-mAb [11]. Anti-TNF-behandling kan således reaktivere tuberkulose, det er derfor nødvendigt at screene patienterne for tuberkelbaciller inden behandlingen. Disse præparater bør heller ikke anvendes hos patienter med aktiv hepatitis B-infektion, som kan forværres under behandling. Langtidsvirkninger af anti-TNF-behandling hos patienter med kronisk hepatitis B og C kendes heller ikke. Rituximab har hidtil ikke ført til alvorlige infektioner hos RA-patienter.

Reaktivering af JC-virus med udvikling af progressiv multifokal leukoencefalopati er beskrevet hos to rituximabbehandlede patienter med systemisk lupus erythematosus, men endnu ikke hos nogen med RA.

Malignitet

RA-patienter har øget risiko for at få malignt lymfom. Det gælder især hos dem, hvor det er sværest at få kontrol over inflammationen, dvs. den gruppe man vil være mest tilbøjelig til at behandle med anti-TNF-biofarmaka. Det er således svært at afgøre, om udvikling af malignt lymfom er forårsaget af grundsygdommen eller af behandlingen. Indtil videre synes der ikke at være tegn på øget risiko for cancer ved behandling med anti-TNF-biofarmaka [11].

Kardiovaskulær sygdom

Høj dosis af infliximab har øget mortaliteten hos RA-patienter med inkompenseret hjertesygdom (New York Heart Association-klasse III-IV). Området er dårligt belyst, da hjertesyge patienter ekskluderes fra anti-TNF-mAb-studier, og da inflammation i sig selv øger risikoen for kardiovaskulær mortalitet.

Immunogenicitet

Da biologiske lægemidler er proteiner, og da de som vacciner gives gentagne gange over længere tid til RA-patienter, er immunogenicitet med produktion af neutraliserende antistoffer et potentielt problem [12]. Der er således påvist antistofproduktion hos patienter, der er blevet behandlet med samtlige anti-TNF-lægemidler, og selv rituximab, som depleterer de cirkulatoriske B-celler, kan give antistofdannelse. Problemets omfang er ukendt, da der ikke rutinemæssigt monitoreres for antistofudvikling.

Perspektiver

Behandling af RA-patienter med biologiske lægemidler har ikke kun ændret forløbet hos mange patienter, det har også kastet lys over patogenesen og vist RA-sygdommenes heterogenicitet. Der er fortsat mange uafklarede spørgsmål, f.eks. hvem skal have hvilken behandling og i hvor lang tid?

Antallet af biofarmaka til behandling af RA stiger i hastig takt, hvilket vores viden om brugen af disse kostbare lægemidler desværre ikke gør. Der er derfor brug for biomarkører, med hvilke man kan udsige, hvem der vil have gavn af de enkelte midler. Der er også brug for sammenligning mellem de enkelte præparater, hvilket hidtil kun er sket i yderst begrænset omfang [13].

Bo Baslund, Reumatologisk Klinik TA 4242, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: bbaslund@gmail.com

Antaget: 28. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen