Biologisk behandling af inflammatoriske tarmsygdomme

Kun antistoffer rettet mod tumornekrosefaktor (TNF)-α er registreret til behandling af IBD, det kimære (25% murine) antistof infliximab til behandling af både CD og UC samt det humane antistof adalimumab til behandling af CD. Det er disse to registrerede præparater alene, som gennemgås i denne artikel.

Baggrund

IBD opstår primært på grund af et dysreguleret immunforsvar hos en genetisk prædisponeret person, hvor den immunologiske tolerans over for tarmfloraen brydes, således at et overreagerende immunrespons medfører inflammation [1].

Ved CD er der sygdomsbetydende mutationer i kromosom 16 hos 20-25% af patienterne. Det ændrede immunrespons over for tarmbakterier medfører øget aktivering af slimhindens T-lymfocytter og øget produktion af proinflammatoriske cytokiner som TNF-α og interferon (IFN)-γ ) (Figur 1). Derudover findes der defekt programmeret celledød (apo-ptose), således at de inflammatoriske T-celler har længere levetid. TNF-α syntetiseres i en transmembran form, som kan binde TNF-α-antistoffer som infliximab og adalimumab. Det har betydning for behandlingsresponset, idet signalering ind i T-cellen udløser celledød (apoptose).

Ved UC er den biologiske sammenhæng mindre afklaret (Figur 1). Der er beskrevet sygdomsassocierede gener, men en funktionel sammenkobling som beskrevet ved CD foreligger ikke. Et væsentligt slutprodukt i den inflammatoriske proces er imidlertid TNF-α, og infliximab er indtil nu det eneste biologiske lægemiddel, der er afprøvet og registreret til behandling af UC.

Crohns sygdom

Targan påviste i 1997 [2], at blandt patienter med moderat til svær sygdomsaktivitet, responderede 65% på infliximab, og at remission kunne opnås hos 33% (Tabel 1), hvilket var signifikant bedre end responsen på placebo.

I det store ACCENT I-studie [3] blev der givet tre doser infliximab intravenøst som induktion (5 mg/kg) uge 0, uge 2 og uge 6. Respons og remission uge 2 blev opnået hos henholdsvis 59% og 27%. Tre doser medførte en lidt højere responsrate end en enkelt dosis (p = 0,035), men den terapeutiske gevinst var begrænset (69% versus 59%). Der blev efterfølgende givet infliximab (5 mg/kg eller 10 mg/kg) eller placebo hver ottende uge til dem, som havde opnået respons eller remission i uge 2, og data blev gjort op efter 54 uger (Tabel 1). Der var ikke nogen terapeutisk gevinst ved den høje dosis.

En række faktorer har været undersøgt med henblik på at finde ud af, hvilke undergrupper der er velegnede til infliximabbehandling. Patienter med forhøjet C-reaktivt protein (CRP) har bedre effekt af infliximabbehandling end patienter uden CRP-forhøjelse. Samtidig behandling med immunsuppressive stoffer som azathioprin og methotrexat forbedrer ligeledes responsraten fra 39% til 74%. Det er uafklaret, om den forbedrede effekt skyldes, at der i mindre grad dannes antistoffer mod behandlingen. Det er omdiskuteret, om man skal vælge episodisk behandling med tre doser infliximab uge 0, uge 2 og uge 6 eller vedvarende behandling hver ottende uge med eller uden azathioprin. ACCENT I-studiet viste ikke nogen signifikant forskel på disse strategier, men i senere studier har man påvist, at regelmæssig langtidsbehandling giver færre komplikationer som fistler og behov for operationer.

Adalimumab blev registreret til behandling af CD i 2007. I CLASSIC I-studiet er tre doseringer anvendt som remissionsinducerende behandling hos patienter med moderat til svær aktiv sygdom [4]. Optimal subkutan dosis var 160 mg dag 0 efterfulgt af 80 mg efter 14 dage (Tabel 1). Den remissionsbevarende effekt blev dokumenteret i CLASSIC II (Tabel 1) [5]. I CHARM-studiet [6], der var designet til at vurdere den remissionsbevarende effekt, fik alle patienter en induktionsbehandling med 80 mg uge 0 efterfulgt af 40 mg dag 14. Uge 4 havde 58% af patienterne responderet og blev efterfølgende randomiseret til enten placebo, 40 mg adalimumab hver anden uge eller 40 mg adalimumab ugentligt (Tabel 1). Der var ikke forskel på effekten af 40 mg hver anden uge eller ugentligt.

GAIN-studiet [7] viste, at hvis infliximabbehandlingen svigter på grund af tabt effekt eller overfølsomhedsreaktion/allergisk reaktion, kan disse patienter efterfølgende behandles med adalimumab. Induktionsbehandling med 160 mg og 80 mg efter 14 dage gav remission efter fire uger hos 21% mod 7% i placebogruppen og 70 CDAI-points fald hos 52% og hos 34% i placebogruppen.

Colitis ulcerosa

Infliximabbehandling af UC er tidligere systematisk gennemgået i Ugeskriftet [8]. Behandlingsalgoritmerne hviler primært på de to store studier ACT-I og ACT-II [9] samt et studie af Järnerot et al [10]. I ACT-I studiet blev det påvist, at infliximab (5 mg/kg og 10 mg/kg) havde en remissionsinducerende effekt hos patienter med moderat til svær aktiv sygdom (69% (10 mg/kg) og 62% 5 mg/kg) og en effekt hos 37% i placebogruppen. Effekten blev efterfølgende vurderet efter 54 uger og var flere gange større hos de aktivt behandlede. I Järnerot et al's studie bedømte man infliximabs effekt på kolektomiraten. Hos patienter med et partielt, men ikke komplet respons efter 3-4 dages steroidbehandling, blev kolektomiraten nedsat til 0% hos infliximabbehandlede og 63% i placebog ruppen, hvorimod infliximabbehandling ved et fulminant forløb uden steroidrespons ikke medførte nogen nedsættelse af kolektomiraten (47% versus 69%). Ved både fulminant colitis og moderat til svær colitis er det et væsentligt formål, at opnå et »terapeutisk vindue« til iværksættelse af recidivprofylaktisk azathioprinbehandling.

Inflammatorisk tarmsygdoms-associerede symptomer og komplikationer
Crohn fistler

Crohn fistler bedres ved infliximabbehandling [11] (Tabel 1) (ACCENT II-studiet) og adalimumabbehandling. Der opnås mindre sekretion fra fistlerne, hvilket sammen med den reducerede inflammationsgrad er en betydelig terapeutisk gevinst for patienterne. I åbne behandlingsforløb har man med magnetisk resonans-skanning dokumenteret, at biologisk terapi i op til et år formentlig kan hele fistler med fibrosering af fistelgangssystemet.

Ledsymptomer

Biologisk terapi er effektiv, både når der er tale om perifer artropati, som forløber parallelt med sygdomsaktiviteten i tarmlidelsen, og ved sacroilliitis og ankyloserende spondylitis.

Øjensymptomer

Øjensymptomer (uveitis, episkleritis og skleritis) responderer godt på biologisk behandling.

Pyoderma gangrenosum

Man har i kontrollerede studier påvist 46% respons ved infliximab og 6% respons i placebogruppen. Infliximab kan også anvendes ved peristomal pyodermasårdannelser.

Bivirkninger

Infektionskomplikationer er den væsentligste bivirkning. Det er vigtigt at sikre, at patienter, som behandles med infliximab, ikke har ubehandlet tuberkulose eller tidligere tuberkulose. Der er strategier for forundersøgelser af patienter med tuberkulintest (Mantouxreaktion) og røntgen af thorax med eller uden supplerende tuberkuloseblodprøve (QuantiFERON-TB Test). Der er løbende postmarketingsregistreringsarbejde i TREAT-registret [12] og Dansk Colitis-Crohn database. Mortaliteten er den samme blandt patienter i biologisk terapi som blandt patienter i traditionel behandling. Langvarig steroidbehandling er en risikofaktor for øget mortalitet og morbiditet. Lymfom har været en bekymring siden behandlingerne blev introduceret. Der synes ikke generelt at være en øget forekomst, men der skal advares imod det højmaligne hepato-spleniske lymfom, hvoraf der hidtil er rapporteret ti tilfælde hos yngre patienter (< 30 år), som havde CD og var i behandling med både azathioprin og infliximab.

Behandlingsstrategi (slimhindeheling, step up versus top down)

Hvor længe patienter skal have biologisk terapi, er vanskeligt at afgøre. Data har dokumenteret effekten blandt CD- og UC-patienter i op til 2-3 år. Det er væsentligt at fremsætte, hvilke behandlingsmål der stræbes efter, inden den biologiske terapi begynder. Vil man opnå »en bro« til forebyggende azathioprin, og/eller vil man opnå slimhindeheling? Vil man kombinere azathioprin med biologisk terapi eller vælge biologisk terapi alene?

De første studier, hvori behandlingsmålet har været klinisk respons eller remission, har ikke påvirket langtidsresultaterne med henblik på operationsrater og komplikationer. Derimod har man i nyere undersøgelser påvist, at hvis der opnås slimhindeheling med en tidlig indsats med biologisk behandling og immunsuppression, kan sygdommenes udvikling måske ændres, således at langtidskomplikationerne reduceres.

Kommende nye biologiske behandlinger

Nye behandlinger med fokus på TNF-α har dokumenteret deres effekt, bl.a. certulizumab-pegol (pegyleret TNF-α-antistof), som kan anvendes som tredje alternativ efter infliximab og adalimumab. Biologiske behandlinger mod andre dele af den inflammatoriske kaskade har også dokumenteret effekt, men er endnu ikke registreret, bl.a. natalizumab ved CD, hvor behandlingen er rettet mod T-celle-integrinet α 4β 7, IL12-antistoffer, antistoffer rettet imod T-celle-undertyper (CD3 og CD25) og mikrobiologiske behandlinger (probiotika og piskeorm (trichiuris suis-æg)).

Konklusion

Biologisk terapi til inflammatoriske tarmsygdomme er det største behandlingsfremskridt siden introduktionen af steroid i 1950'erne. Infliximab og adalimumab er velegnet til både remissionsinduktion, recidivprofylakse og behandling af Crohn fistler. Inden biologisk terapi anvendes, skal behandlingsmålet såvel som monitorering heraf defineres. Infektioner bør overvåges nøje, specielt atypiske forløb, og tuberkulose skal udelukkes inden behandlingen. Kommende studier vil afklare, om man skal vælge step up- eller top down -strategi og ligeledes kortlægge strategier ved antistofdannelse imod biologiske lægemidler og muligheden for at kombinere biologiske lægemidler med forskellige angrebspunkter.

Jørgen Agnholt, Medicinsk Hepato-gastroenterologisk Afdeling V, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: jorge@as.aaa.dk

Antaget: 24. april 2008

Interessekonflikter: Ingen

Biologisk behandling af inflammatoriske tarmsygdomme

Summary