Biologisk behandling af multipel sklerose

Multipel sklerose (MS) er en inflammatorisk demyeliniserende sygdom, der er lokaliseret til den hvide substans i hjernen og rygmarven. De hyppigste symptomer er spastiske pareser, føleforstyrrelser, synsnedsættelser, manglende kontrol af blære og tarm samt tab af intellektuelle færdigheder. Der er i Danmark p.t. ca. 7.000 patienter med MS. I 1996 blev interferon (IFN)β-1b godkendt som det første bioteknologisk fremstillede lægemiddel til behandling af attakvis MS, og i 2006 blev antistoffet natalizumab godkendt til behandling af visse patienter med attakvis MS.

For tiden er en række andre monoklonale antistoffer under afprøvning, og flere af dem har vist meget lovende resultater i fase II-forsøg. Der er således ingen tvivl om, at vi i løbet af de næste fem år vil se en kraftig øgning i anvendelse af biologisk behandling af MS (Tabel 1).

Interferon-β

IFN-β , der er førstevalgsbehandling til attakvis MS, findes i to typer: IFN-β-1a, der har en aminosyrefrekvens identisk med det humane IFN-β og er glykosyleret [1, 2], og IFN-β-1b, der adskiller sig fra humant IFN-β ved at mangle aminosyren methionin i position 1, at have serin substitueret med cystein i position 17 og ikke være glykosyleret [3].

IFN-β er et cytokin med en række antiinflammatoriske effekter.

I flere randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede multicenterstudier har man dokumenteret effekten af IFN-β på attakvis MS i form af en reduktion af attakfrekvensen på omkring 30%, og i nogle studier har man tillige dokumenteret reduceret sværhedsgrad af attakker. En mere udtalt effekt på sygdomsaktiviteten er påvist ved magnetisk resonans (MR)-skanning, og en mindre forsinkelse af sygdomsprogressionen er målt på de anvendte rating scales [1-3]. Behandling med IFN-β er indiceret som førstevalgspræparat til patienter med attakvis MS og til visse patienter med første demyeliniserende episode. Desuden kan IFN-β anvendes til sekundær progressiv MS med aktiv sygdom i form af attakker eller hurtig progression, hvor behandlingen dog kun har beskeden effekt på sygdomsprogressionen.

Bivirkningerne af IFN-β er dels reaktioner på injektionsstedet, dels influenzalignende symptomer.

Hos en del patienter udvikles der neutraliserende antistoffer mod IFN-β. Disse antistoffer reducerer eller ophæver behandlingseffekten [4].

Intravenøs immunglobulin

Intravenøs immunglobulin (IVIG) har ikke konsistent vist sikker effekt ved attakvis MS, og et fase III-klinisk forsøg ved sekundær progressiv MS gav negativt resultat [5]. IVIG anvendes som andetvalgspræparat til patienter, som ikke kan tåle injektionsbehandling, og til patienter, der er gravide eller i puerperiet, hvor andre behandlinger er kontraindicerede. Det gives i reglen i en dosis på 0,2 gram pr. kilo hver fjerde uge.

Monoklonale antistoffer

Natalizumab er det eneste monoklonale antistof, der er godkendt til behandling af MS, mens alemtuzumab og rituximab afprøves i fase III-forsøg og daclizumab og ofatumumab i fase II-forsøg.

Natalizumab

Natalizumab er et humaniseret antistof rettet imod α4-integrinkæden i adhæsionsmolekylet α4β 1-integrin, også betegnet very late antigen 4, som udtrykkes på overfladen af lymfocytter, monocytter og makrofager, men ikke på granulocytter. Når natalizumab bindes til α4-integrin, hæmmes lymfocytternes adhæsion til endotelceller og dermed passagen over blod-hjerne-barrieren.

Natalizumab, der gives som månedlige infusioner, har vist en udtalt effekt på sygdomsaktiviteten ved attakvis MS. Antallet af attakker reduceredes med 68% i forhold til antallet af attakker ved placebo, og sygdomsprogressionen dæmpedes med 42%. Effekten på gadoliniumpositive læsioner set på en MR-skanning viste en 92% reduktion, og antallet af nye eller voksende T2-læsioner reduceredes med 83%. Disse resultater viser en klart større effekt af natalizumab end af IFN-β, formentlig i størrelsesordenen dobbelt så stor [6]. Natalizumab er det første præparat, hvor en klar effekt på livskvalitet kunne dokumenteres.

Bivirkningerne af natalizumab som monoterapi var beskedne i et toårigt behandlingsforsøg. Hos 6% af patienterne udvikledes der antistoffer, der ophævede behandlingseffekten [6].

Imidlertid opstod virussygdommen progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i forlængelsen af et toårigt behandlingsforsøg hos to patienter, som samtidig fik IFN-β-1a. Dette resulterede i, at præparatet blev trukket tilbage fra markedet. Natalizumab er nu godkendt af European Medicines Agency til behandling af patienter, som ikke har tilstrækkelig behandlingseffekt af IFN-β, eller patienter med meget aktiv MS. I Danmark tolkes disse regler som, at patienterne skal have haft to væsentlige attakker inden for det seneste år på behandling med IFN-β eller glatirameracetat.

Alemtuzumab (Campath-1H)

Alemtuzumab er et monoklonalt humaniseret antistof, der er rettet imod CD52 og udtrykkes på overfladen af alle lymfocytter og tillige på en mindre fraktion af monocytter og granulocytter. Det inducerer en langvarig depletering af både CD4+ og CD8+ T-celler og en kortere depletering af monocytter og B-lymfocytter.

Alemtuzumab har i åbne fase II-forsøg resulteret i et fald i den årlige attakhyppighed fra 2,2 til 0,19, og antallet af gadoliniumpositive læsioner blev reduceret med mere end 90%. Hos patienter med attakvis MS bedredes eller stabiliseredes den kliniske tilstand, mens patienter med sekundær progressiv MS ofte havde klinisk progression [7].

I en netop afsluttet undersøgelse blev alemtuzumab sammenlignet med IFN-β-1a, der blev fundet en reduktion i den årlige attakrate på 75% (p = 0,003), og antallet af patienter, som oplevede sygdomsprogres sion, reduceredes med 88% (p = 0,01).

De alvorligste bivirkninger var paradoksalt nok udvikling af autoimmune sygdomme. Omkring 25% af patienterne fik autoimmun hypertyroidisme, og 2% fik idiopatisk trombocytopenisk purpura, der i et tilfælde medførte en fatal cerebral hæmoragi.

Alemtuzumab ser ud til at være det mest effektive præparat, der indtil dato er anvendt til behandling af attakvis MS, og det afprøves p.t. i flere fase III-forsøg ved attakvis MS.

Daclizumab

Daclizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet imod CD25, der er α-kæden i interleukin (IL)-2-receptoren. Daclizumab blokerer højaffinitet-IL2-receptoren på aktiverede lymfocytter. Ved MS medfører daclizumab kun en let funktionel blokade af T-celler og virker formentlig ved at inducere en signifikant ekspansion af regulatoriske natural killer-celler, hvilket medfører en gradvis reduktion i antallet af cirkulerende aktiverede CD4+ og CD8+ T-celler [8].

I fase II-forsøg har daclizumab vist effekt både som monoterapi og i kombination med IFN-β hos patienter med MS ved at reducere antallet af gadoliniumpositive læsioner set på en MR-skanning. Flere fase II-forsøg er i gang og under forberedelse.

Rituximab

Rituximab er et humant-mus kimært monoklonalt antistof rettet imod CD20, der er et overfladeantigen udtrykt på præB-celler og B-celler, men ikke på stamceller eller plasmaceller. Rituximab inducerer komplementafhængig antistofmedieret og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet, og medfører celledød ved binding til CD20. I et fase II randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg medførte rituximab en 91% reduktion i gadoliniumpositive læsioner (p = 0,0001) og reducerede andelen af patienter, der fik attakker med 58% (p = 0,02) [9]. Effekten af rituximab på attakvis MS synes således at være sammenlignelig med effekten ved behandling med natalizumab. Rituximab gennemprøves p.t. også til behandling af primær progressiv MS.

Ofatumumab

Ofatumumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der ligesom rituximab er rettet imod CD20. Da ofatumumab er humaniseret, må det forventes, at der ved behandling med det sjældnere forekommer antistoffer end ved behandling med det kimære human-mus rituximab. Ofatumumab er i fase II-gennemprøvning ved attakvis MS.

Diskussion

De aktuelle behandlingsmuligheder ved attakvis MS består af førstevalgspræparaterne IFN-β og glatirameracetat, der kun er moderat effektive og ikke kan give sygdomskontrol hos alle patienter [1-3, 10].

De monoklonale antistoffer repræsenterer nye behandlingsmetoder, hvoraf nogle, f.eks. natalizumab har en meget selektiv påvirkning af immunsystemet, mens andre såsom alemtuzumab medfører en depletering af stort set alle mononukleære hvide blodlegemer. Der er ingen tvivl om, at flere af de monoklonale antistoffer vil være en langt mere effektiv behandling af attakvis MS end de eksisterende førstevalgsbehandlinger, men flere af præparaterne har potentielt alvorlige bivirkninger. Således er den sande frekvens af PML ved anvendelse af natalizumab i monoterapi ukendt, og da forekomsten af maligne tumorer, blandt andet malignt melanom, er forekommet under anvendelse af natalizumab, om end ikke med større hyppighed end ved placebobehandling, er øget årvågenhed påkrævet ved behandling med natalizumab. Sikkerhedsprofilen for præparater, der inducerer langvarig T- og B-celle-depletion er stort set ukendt. Der vil derfor være behov for længerevarende post-marketing-studier for disse behandlinger, før deres endelige plads i MS-behandlingen kan vurderes. Med det øgede antal behandlingsmuligheder vil det være en tiltagende udfordring for neurologer at finde den korrekte behandling til hver enkelt patient. Da sygdomsaktivitet på MR-skanning ses ca. ti gange bedre end ved klinisk undersøgelse, vil den optimale metode være monitorering med MR-skanning, f.eks. seks måneder efter påbegyndelse af en ny immunologisk behandling, og skift til en anden eller supplerende behandling ved betydende sygdomsaktivitet.

Der vil være behov for behandlingsforsøg til afklaring af de biologiske præparaters effekt hos patienter, der har progressiv MS og et stort udækket behandlingsbehov.

Alle biologiske præparater er kostbare og repræsenterer en potentiel øgning af behandlingsudgifterne til MS, der er en relativt almindelig neurologisk sygdom. Selv om brug af de monoklonale antistoffer generelt er kostbare behandlinger, er cost-benefit-ratioen for f.eks. natalizumab fordelagtig i forhold til de nuværende førstevalgsbehandlinger, IFN-β og glatirameracetat, hvilket er kommet til udtryk ved, at det engelske National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) har anbefalet natalizumab til behandling af attakvis MS, mens NICE ikke anbefalede IFN-β og glatirameracetat.

Per Soelberg Sørensen, Dansk Multipel Sclerose Center, Neurologisk Afdeling 2082, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: pss@rh.dk

Antaget: 6. maj 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285-94.
2. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504.
3. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.
4. Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM et al. Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsingremitting multiple sclerosis. Lancet 2003;362:1184-91.
5. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a metaanalysis. Eur J Neurol 2002;9:557-63.
6. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910.
7. Coles AJ, Cox A, Le PE et al. The window of therapeutic opportunity in multiple sclerosis evidence from monoclonal antibody therapy. J Neurol 2006; 253:98-108.
8. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S et al. Regulatory CD56 (bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2R-alpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:5941-6.
9. Hauser S, Waubant E, Arnold D et al. A phase II randomized, placebo-controlled, multicenter trial of rituximab in adults with relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 2007;68(suppl 1):A99.
10. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76.