Biologisk behandling af neuroendokrine tumorer i mave-tarm-kanalen

Neuroendokrine gastroenteropankreatiske (GEP) tumorer udgår fra neuroendokrine celler, der findes spredt i gastrointestinalkanalen og i pancreas. Neuroendokrine GEP-tumorer er sjældne og har en incidens på 1-4 pr. 100.000 pr. år. De fleste tumorer omfatter karcinoider i ileum og appendix samt neuroendokrine tumorer i pancreas [1]. I Danmark er der 150-200 nye tilfælde årligt.

Behandling

Behandlingen er primært kirurgisk, mens palliativ behandling omfatter kemoterapi, bioterapi, radionuklider samt radiofrekvensablation og arteriel embolisering af ikkeoperable levermetastaser.

Bioterapi omfatter behandling med stoffer, der forekommer naturligt i den menneskelige organisme eller med farmakologisk udviklede derivater heraf. I behandlingen anvendes der p.t. somatostatinanaloger og α-interferon (INF).

Bioterapi har en markant virkning på endokrine symptomer og har også en vis effekt på tumorvækst. Pga. tumorernes sjældenhed foreligger der kun få kontrollerede og prospektive undersøgelser med et homogent patientmateriale.

Somatostatinanaloger

Somatostatinanaloger anvendes i den symptomatiske behandling af neuroendokrine tumorer. Desuden finder de anvendelse i den nuklearmedicinske diagnostik og behandling gennem kobling til radioaktive isotoper [2].

Endogent somatostatin processeres primært i hypofysen og i de endokrine D-celler i gastrointestinalkanalen og pancreas. Efter sekretion bindes somatostatin til fem forskellige membranreceptorer (sst1-sst5) på neuroendokrine celler, hvorved cellens syntese og sekretion af hormoner, neuromediatorer, enzymer mv. hæmmes.

Over 80% af de neuroendokrine tumorerne udtrykker stor tæthed af sst-receptorer, hyppigst sst2. Somatostatin har ingen praktisk klinisk anvendelighed, da T er under tre minutter og desuden udløser rebound-fænomen med hypersekretion af hormoner ved ophør med intervenøs infusion. Der er i stedet udviklet en række somatostatinanaloger, der har længere virkningsvarighed og ingen rebound-effekt ved behandlingsophør.

Somatostatinanalogerne omfatter de modificerede octapeptider octreotid og lanreotid. Octreotid findes både som et hurtigtvirkende præparat og som et depotpræparat med protraheret virkning. Lanreotid findes kun som depotpræparat. Fælles for analogerne er deres høje affinitet for sst2 - og i mindre grad for sst5 - og sst3-receptoren. Senest er der tilkommet endnu en somatostatinanalog, pasireotid, der er et cykloheksapeptid med høj affinitet for alle receptorer undtagen sst4-receptoren.

Indikation

Somatostatinanaloger anvendes primært for at mindske hormonrelaterede hypersekretionssymptomer udløst af frisatte aminer og peptider fra tumorer og metastaser [3].

Resultater

Somatostatinanaloger er den mest effektive behandling af karcinoidrelaterede symptomer, såsom flushing og diare [4, 5]. Responsraten for octreotid og lanreotid er den samme og ligger på 65-100% (Figur 1 A). Endvidere har octreotid momentan virkning ved karcinoidkrise.

Blandt de fungerende neuroendokrine pancreastumorer er somatostatinanaloger effektive over for endokrinopatier udløst af glukagonomer (hyperglykæmi og migratorisk nekrolytisk erytem) og vipomer (livstruende diareer, hypokaliæmi og aklorhydri). Desuden kan analogerne nedsætte gastrinfrigørelsen og dermed syresekretionen hos patienter med gastrinomer. Her vil den symptomatiske effekt af protonpumpehæmmere imidlertid oftest være tilstrækkelig.

Ved insulinomer kan somatostatinanaloger i de fleste tilfælde modvirke hypoglykæmi og ofte normalisere blodsukkeret. Da analogerne imidlertid samtidig hæmmer sekretionen af glukagon og væksthormon, er der hos nogle patienter en risiko for accentuering af hypoglykæmi.

Den biokemiske effekt er primært resultatet af den antisekretoriske virkning af analogerne. Et fald eller stabilisering af tumormarkøren chromogranin A i plasma ses initialt hos ca. 75% af patienterne, og hos patienter med karcinoide tumorer ses der desuden et fald i døgnurinudskillelsen af 5-hydroxyindol-acetat. Tilsvarende ses der et fald i plasmahormonerne ved en række fungerende pancreastumorer (Figur 1A).

Somatostatinanaloger medfører tumorregression hos mindre end 10% af patienterne. En tumorstabiliserende virkning ses hos op mod 50% af patienterne med en median varighed på 18-27 måneder (Figur 1A).

Ved nonfungerende pancreastumorer synes sandostatinanaloger at føre til stabiliserering af tumorvækst hos 25-50% af patienterne med en median varighed på 5-18 måneder. Effekten er dog ringere end ved karcinoide tumorer (28% vs. 82%) [6].

Virkningen af somatostatinanaloger kan aftage som følge af takyfylaksi efter 8-12 måneders behandling, hvorfor dosis ofte må øges over tid.

Bivirkninger

Behandling med somatostatinanaloger har få bivirkninger. Hyppigst ses abdominalkolikker, kvalme, malabsorption og steatoré. Malabsorption og steatoré skyldes en hæmning af kolecystokinin- og sekretinsekretionen, hvorved sekretionen af pancreasenzymer og galdesalte nedsættes. Samtidig er der nedsat tømning af galdeblæren med øget risiko for dannelse af galdesten, som dog sjældent er symptomgivende. Hos enkelte patienter er der nedsat glukosetolerans.

Alfa-interferon

INF omfatter en række glykoproteiner med antiviral og antineoplastisk virkning. Stofferne dannes af adskillige celler herunder leucocytter og fibroblaster som led i det immunologiske respons. I behandlingen af neuroendokrine tumorer anvendes α-INF, der i sin genuine form består af 15 undertyper.

Den antineoplastiske effekt af α-INF relateres til flere mekanismer, herunder induktion af tumorsuppressorgener, apoptose og dannelse af klasse I-antigener på tumorcellernes membran, hvilket medfører et cytotoksisk T-celle-respons.

I behandlingen af neuroendokrine tumorer anvendes der rekombinantformer, der kun består af en undertype. De omfatter fortrinsvis INF-α-2b, pegyleret INF-α-2b og α-2a. De sidste to præparater har protraherende virkning gennem kobling til polyethylenglykol.

Indikation

Behandling med α-IFN benyttes primært til metastaserende karcinoider med lavt mitoseindeks.

ResultaterPAN>

α-INF mindsker de kliniske symptomer hos 30-70% af patienterne med karcinoidsyndrom (Figur 1B). Effekten er mindre og senere indsættende end ved behandling med somatostatinanaloger. Erfaring med en symptomatisk effekt på neuroendokrine pancreastumorer savnes.

Et fald eller en stabilisering af chromograninA i plasma ses hos ca. 40% af patienterne, tumorreduktion ses hos 10-15%, og tumorstabilisering ses hos ca. 50% (Figur 1B). Behandlingseffekten har bedst kunnet dokumenteres ved højt differentierede karcinoider med lavt proliferationsindeks (Ki-67 < 5%). Den mediane responstid har i visse undersøgelser været 34 måneder, og i selekterede materialer har den mediane overlevelse for visse patienter med metastaserende tyndtarmskarcinoider været mere end 80 måneder [6].

Resultaterne fra behandling af neuroendokrine pancreastumorer har været noget dårligere, men grundlaget for vurderingen er usikker, da antallet af studier er få. De bedste resultater har vist tumorregression hos 12%, stabilisering hos 25% og et mediant behandlingsrespons på 20 måneder [7]. Behandling af pancreastumorer med INF er kun egnet til tumorer med lavt proliferationsindeks [8] og er sekundær til kemoterapi.

Bivirkninger

Bivirkninger af behandling med α-INF er hyppige og dosisrelaterede og generelt uafhængige af, om man anvender den korttidsvirkende eller den pegylerede form.

De hyppigste bivirkninger er influenzalignende symptomer med træthed, muskelsmerter og anoreksi. Hudmanifestationer i form af eksem og hårtab ses i varierende grad. Autoimmune lidelser herunder tyroiditis, hypotyreose, systemisk lupus erytomatosus og idiopatisk trombocytopenisk purpura forekommer i sjældne tilfælde.

Knoglemarvstoksicitet opstår hos omkring 30%. Den er almindeligvis moderat og giver sjældent anledning til ophør med behandlingen.

Det er usikkert, om α-INF kan lede til nyreskader, men behandlingen bør ikke anvendes hos patienter med moderat til svært nedsat nyre- eller leverfunktion ligesom svær hjerteinsufficiens ligeledes er en kontraindikation.

Neurologiske og psykiatriske bivirkninger, især depression, er sjældne og er en absolut kontraindikation for behandlingen. Remission er almindelig ved tidlig seponering.

Dannelse af neutraliserende antistoffer ses hos op mod 30% af patienterne og resulterer i nedsat eller ophævet behandlingsrespons. INF-antistoffer kan måles i plasma og i påkommende tilfælde kan man skifte til et andet α-INF eller humant leukocyt-INF.

Kombinationsbehandling

Kombination af α-INF og somatostatinanaloger er almindelig hos patienter med karcinoidtumorer, idet man tilstræber at opnå en symptomatisk og tumorreducerende effekt. Hvorvidt kombinationsbehandlingen medfører en additiv effekt med et bedre antitumoralt respons er indtil videre usikkert

Kombinationsbehandling er undersøgt i to nyere multicenterstudier [9, 10]. I det ene var der ingen signifikant forskel på overlevelsen, men patienter, der blev behandlet med både INF og somatostatin, havde nedsat progressionsrate sammenholdt med patienter, der kun fik somatostatin.

I det andet studie blev patienterne opdelt i tre behandlingsarme: somatostatinanalog, INF og begge. I alle tre grupper skete der delvis tumorregression hos 4-7%, stabilisering hos 18-28% og manglende respons hos 50-56%. Derimod var der et signifikant større fald i de tumorrelaterede symptomer flushing og diare hos patienter, der havde karcinoider og fik kombinationsbehandling.

Konklusion

Behandlingen af neuroendokrine tumorer står p.t. i et vadested pga. nye muligheder inden for radionuklidterapi og kemoterapi. Bioterapien har dog fortsat sin væsentlige plads i behandlingen, og specielt hvad angår hypersekretionssymptomer, er somatostatinanaloger uundværlige. INF har stadig værdi ved behandlingen af karcinoider og andre neuroendokrine tumorer med lavt proliferationsindeks.

Carsten Palnæs Hansen, Kirurgisk Afdeling C, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: cph@rh.dk

Antaget: 19. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen