Biologisk behandling af spondylitis ankylopoietica

De tre alment kendte tumornekrosefaktor (TNF)-α-hæmmere (infliximab, adalimumab og etanercept) har alle en hurtigt indsættende og vedvarende effekt ved spondylitis ankylopoietica. Interleukin-1-antagonisten anakinra er undersøgt i to ukontrollerede studier med delvist modstridende resultater. Ud over infusionsreaktioner og lokalreaktioner, som sjældent er alvorlige, forekommer der hyppigere infektioner hos de anti-TNF-α-behandlede grupper end hos de placebobehandlede grupper. Infektionerne er dog oftest lettere, men svære infektioner inklusive tuberkulose er beskrevet.

Spondylitis ankylopoietica (AS) er en inflammatorisk reumatisk sygdom, som overvejende afficerer det aksiale skelet og giver anledning til en karakteristisk inflammatorisk rygsmerte [1] og stivhed i columna (Tabel 1).

Sygdommen er et væsentligt element i en gruppe beslægtede sygdomme, der kaldes spondylartropatierne og ud over AS omfatter arthritis psoriatica, enteropatisk artritis (artritis associeret med mb. Crohn og colitis ulcerosa), reaktiv artritis og udifferentieret spondylartropati. Sygdommene er karakteriseret ved inflammation i sacroiliacaleddene og i columna, udvikling af spinal ankylose, entesopati (dvs. inflammation i senetilhæftninger) perifert og aksialt, asymmetrisk involvering af underekstremiteternes led, forekomst af uveitis og tæt association til vævstypen HLA-B27. I det følgende vil alene behandlingen af AS og udifferentieret spondylartropati blive omtalt.

Den medikamentelle behandling af AS har tidligere været domineret af nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAIDs), som er effektive mod de spinale smerter, men ofte giver komplikationer med gastrointestinale bivirkninger og på længere sigt kun har tilfredsstillende effekt hos en mindre del af patienterne. Konventionelle disease modifying anti rheumatic drugs (DMARDs) som sulfasalazin, methotrexat og leflunomid er påvist at have en beskeden effekt på den perifere artritis, men ingen effekt på den aksiale artritis, hvorfor disse stoffer kun har haft en mindre fremtrædende plads i behandlingen [2]. Derimod har TNF-α-hæmmerne revolutioneret behandlingsmulighederne.

Rationalet for anvendelsen af TNF-α-hæmmere ved AS er studier af vævsbiopsier fra de inflammerede sacroiliacaled, hvori man har fundet øgede mængder af TNF-α i vævet [3].

Værdien af IL-1-blokade med anakinra er vurderet i to ikkekontrollerede undersøgelser med delvist modstridende og ikke overbevisende resultater [4, 5]. Andre biologiske lægemidler er indtil videre ikke afprøvet ved AS.

Metode

Der er foretaget søgning i Cochrane-databasen med kodeordet ankylosing spondylitis og i MEDLINE-databasen med søgeordet ankylosing spondylitis kombineret med antibodies, monoclonal/therapeutic use eller receptors tumor necrosis factor/therapeutic use eller tumor necrosis factor alfa/antagonists and inhibitors . Der er endvidere søgt i MEDLINE-databasen med søgeordet ankylosing spondylitis kombineret med anakinra.

Evaluering af sygdomsaktivitet og funktionstab

Sygdomsaktivitet og funktionstab ved AS er traditionelt vurderet ved en række indices oprindeligt udarbejdet i Bath (Tabel 2). Sygdomsaktiviteten vurderes ved bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI), som er patientens selvrapporterede træthed, smerter og morgenstivhed målt på visuel analog skalaer (VAS) [6]. Funktionstab vurderes ved bath ankylosing spondylitis functional index (BASFI) [7] og bevægeligheden i columna og hofteled ved bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI) [8].

En international forskergruppe har foreslået metoder til måling af terapeutiske responsrater kaldet assessment in ankylosing spondylitis (ASAS)-kriterier med henblik på at opnå den bedst mulige skelnen mellem NSAID og placebo i klinisk kontrollerede undersøgelser [9]. ASAS-kriterierne indeholder følgende domæner: patientens selvrapporterede rygsmerte, patientens globale vurdering, BASFI og graden af morgenstivhed ved hjælp af 100 mm VAS. En klinisk signifikant bedring, hvormed man bedst skelner NSAID fra placebo, defineres som mindst 20% bedring i tre af de fire domæner samt fravær af 20% forværring i det resterende domæne (ASAS 20). Tilsvarende kan man arbejde med ASAS 40 og ASAS 70, som defineres ligesom ASAS 20 blot med krav om henholdsvis 40% og 70% bedring i tre af de fire domæner.

Partiel remission defineres som en værdi på mindre end 20 (på en skala fra 0 til 100) i alle fire domæner (Tabel 3).

Efter at det stod klart, at bevægeligheden i columna og fasereaktanterne var påvirkelige ved behandling med TNF-α-hæmmere, i modsætning til ved behandling med NSAID, er der tilføjet yderligere to domæner: BASMI og fasereaktanten C-reaktivt protein (CRP). Mindst 20% bedring af fem af de seks domæner og fravær af 20% forværring i det resterende domæne kaldes et ASAS fem af seks-respons (ASAS 5/6) og anses i øjeblikket sammen med ASAS 40 for at være det bedste responskriterium for korttidsbedring efter anti-TNF-α-behandling [10].

ASAS-kriterierne er udarbejdet i de senere år og har ikke konsekvent været anvendt i de klinisk kontrollerede undersøgelser, som i mange tilfælde blev planlagt, før ASAS-kriterierne var publiceret. Ved flere af de tidlige undersøgelser har man i stedet anvendt en 50% bedring i BASDAI som responskriterium, og ASAS 20 er hyppigt anvendt, selv om dette kriterium som anført primært blev udarbejdet med henblik på at adskille virkningen af NSAID fra placebo.

Kliniske studier af spondylitis ankylopoietica

Der er publiceret syv klinisk kontrollerede korttidsstudier af TNF-α-hæmmere ved AS (Tabel 4 ). Infliximab blev vurderet i to studier [11, 12], etanercept i fire studier [13-16] og adalimumab i et studie [17]. Stofferne er oftest anvendt som monoterapi, men patienterne har sædvanligvis fortsat allerede institueret behandling med NSAID og/eller glukokortikoider i uændret dosis dog med mulighed for reduktion ved klinisk bedring.

Indgangskriterierne har i alle undersøgelserne været opfyldelse af de modificerede diagnostiske New York-kriterier for AS [18] (Tabel 5) og aktiv sygdom oftest defineret som et BASDAI-indeks på ≥ 40 og spinal smerte på ≥ 40 på 100 mm VAS-skalaer.

Dosis af infliximab har i alle studierne været 5 mg/kg givet i uge 0, 2 og 6 og derefter hver sjette uge. Etanercept er doseret med 25 mg to gange ugentligt og adalimumab med 40 mg hver anden uge.

Generelt opnår to tredjedele af patienterne et ASAS 20-respons, og en femtedel opnår partiel remission. Virkningen indtræder få uger efter behandlingens start. Ekstraspinale ledsymptomer, entesopatismerter og fasereaktanter bedres klart af behandlingen. Livskvalitet som selvvurderet helbred (SF36) påvirkes ligeledes positivt af behandlingen [19]. Opfølgning af patienterne efter den blindede fase i undersøgelserne viser, at behandlingen er effektiv i op til fem år [20, 21]. Der synes ikke at være forskelle mellem de forskellige TNF-α-hæmmere med hensyn til bevægeapparatsymptomerne. Ung alder, kort varighed af sygdommen, god funktion (lav BASFI), forhøjede fasereaktanter og inflammatoriske aktivitet (høj BASDAI) er gode prædiktorer for et godt behandlingsrespons [22, 23]. Det er dog ikke muligt at inducere medicinfri remission, og seponering af TNF-α-hæmmeren medfører praktisk taget altid recidiv af symptomerne. Efter genoptagelse af anti-TNF-α-behandlingen i sådanne situationer genvindes der sædvanligvis et tilfredsstillende behandlingsrespons [24, 25].

Det kan umiddelbart forekomme skuffende, at en tredjedel af patienterne ikke opnår et ASAS 20-respons. Det må antages, at en del af de patienter, som i øvrigt opfylder kriterierne for at indgå i studierne, måske ikke længere har aktiv inflammation, men snarere degenerative forandringer som årsag til symptomerne. Dette kunne forklare en manglende effekt af den antiinflammatoriske anti-TNF-α-behandling.

Behandlingen medfører som nævnt øget bevægelighed i columna hos nogle af patienterne. Det er indtil videre uvist, om TNF-α-hæmmere standser eller forsinker irreversible forandringer i columna. Spørgsmålet vil i første omgang være vanskeligt at besvare, idet den langsomme udvikling af irreversible forandringer ville forudsætte placebokontrollerede forsøg over flere år, hvilket i dag må anses for at være uetisk i betragtning af stoffernes klare effekt. Der er udført undersøgelser med magnetisk resonans (MR)-skanning, som viser, at den spinale inflammation klart hæmmes af TNF-α-hæmmere [26-29], hvilket tyder på, at behandlingen faktisk hæmmer udviklingen af irreversible forandringer. Den MR-påviste hæmning af inflammationen opretholdes i to år under fortsat behandling, men inflammationen elimineres ikke helt hos et flertal af patienterne. Dette fund indicerer, at der i fremtiden vil være mulighed for at optimere behandlingen yderligere.

En systematisk oversigt har vist, at patienter, der er behandlet med TNF-α-hæmmere, har færre perioder med anterior uveitis end patienter, der er i placebobehandling [30]. I et lignende arbejde bekræftes dette fund, men kun ved behandling med antistofferne infliximab og adalimumab, mens receptorkonstuktionen etanercept ikke syntes at have denne effekt [31]. Det er velkendt, at etanercept i modsætning til infliximab ikke har effekt på tarmsymptomerne ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom. Selv om direkte sammenlignende undersøgelser ikke er udført, tyder de kliniske undersøgelser på, at infliximab er mere effektivt end etanercept ved behandling af hudsymptomerne ved psoriasis. Alt i alt tyder disse resultater på, at også ekstraartikulære manifestationer påvirkes af behandlingen, i alt fald med anti-TNF-antistofferne.

Ved arthritis rheumatoides (RA) anvendes TNF-α-blokade om muligt altid i kombination med methotexat (MTX) på grund af kombinationens overlegenhed med hensyn til hæmning af strukturel skade i forhold til ved enkeltstofbehandling [32, 33]. MTX har som nævnt ikke i sig selv effekt ved AS, og der har derfor ikke været tradition for at anvende MTX ved denne sygdom. I de ovennævnte studier er TNF-α-hæmmerne anvendt som enkeltstofterapi, og det er uvist, om kombinationsbehandling er gunstig ved AS ligesom ved RA.

Kliniske studier af udifferentieret spondylartropati

I henhold til de tidligere omtalte diagnostiske New York-kriterier forudsætter diagnosen AS påviselige røntgenforandringer i sacroiliacaleddene. Sådanne forandringer vil hyppigt være til stede tidligt i sygdomsforløbet, men kan hos nogle patienter være forsinkede i årevis efter symptomdebuten. Dette medfører, at nogle patienter tidligt i sygdommen har klassiske symptomer og kliniske fund, der er i overensstemmelse med diagnosen spondylartropati, men hvor en diagnose ikke kan stilles med anvendelse af de nuværende diagnostiske kriterier. Sådanne patienter rubriceres som lidende af udifferentieret spondylartropati [34], og det er påvist, at et stort antal af disse patienter efter kortere eller længere tid får sacroiliacaledsforandringer, der kan påvises med røntgen og dermed kan diagnosticeres som AS [35]. Med MR-skanning kan man forudsige røntgenpåviselige forandringer, flere år før de opstår [36], og det forekommer sandsynligt, at MR-fund i fremtiden vil kunne indgå i nye diagnostiske kriterier.

Der foreligger to ukontrollerede studier af TNF-α-hæmmere ved udifferentieret spondylartropati i svære og aktive stadier.

I et arbejde [37] blev seks patienter behandlet med infusioner af infliximab i en dosis på 3 mg/kg (n = 3) eller 5 mg/kg (n = 3) uge 0, 2 og 6. 50% eller større bedring i sygdomsaktivitet, funktion, smerter og antal hævede led sås hos alle patienter, som fik 5 mg/kg, mens patienterne, som fik 3 mg/kg, kun opnåede 15% eller større bedring i de nævnte variable.

I et andet arbejde [38] blev ti patienter med udifferentieret spondylartropati behandlet med etanercept 25 mg to gange ugentligt i 12 uger. En bedring i BASDAI på ≥ 50% sås hos 60% af patienterne og lignende bedring sås i BASFI, rygsmerter, perifer artritis, entesitis, fasereaktanter og livskvalitet.

Utilsigtede hændelser (bivirkninger)

Generelt tåles behandlingen godt. I de syv arbejder, der er vist i Tabel 4, er i alt 660 patienter blevet behandlet med TNF-α-hæmmere og 434 med placebo. Alvorlige utilsigtede hændelser forekom hos i alt 26 af de anti-TNF-α-behandlede patienter og hos ti patienter i placebogrupperne. Seksten anti-TNF-α-behandlede patienter udgik af studierne på grund af utilsigtede hændelser, mens dette kun forekom hos fire i placebogrupperne. Der var i flere af studierne en signifikant øget forekomst af infektioner i de anti-TNF-α-behandlede grupper, og totalt var der 208 patienter i anti-TNF-α-grupperne med infektion mod kun 102 patienter i placebogrupperne. I de fleste tilfælde drejede det sig om lettere infektioner i de øvre luftveje. Der er dog rapporteret om to tilfælde af alvorlige infek-tioner og et tilfælde af tuberkulose hos patienter, som blev behandlet med infliximab. Der er beskrevet infusionsreaktioner i forbindelse med infliximab og lokalreaktioner i forbindelse med etanercept og adalimumab, hvilket i et tilfælde førte til seponering af behandlingen (hos en patient, der blev behandlet med etanercept). Der er beskrevet et tilfælde af forbigående leukopeni hos en infliximabbehandlet patient, og der er i fl ere studier beskrevet let leverpåvirkning, som dog ikke har medført seponering af behandlingen. I nogle studier er der registreret opståen af antinukleære antistoffer og antistoffer mod dobbeltstrenget DNA i lave titre, men der er ikke beskrevet udvikling af kliniske symptomer på bindevævssygdom.

Kliniske retningslinjer

Der er publiceret opdaterede internationale kliniske retningslinjer for anvendelsen af TNF-α-hæmmere ved AS i den daglige klinik [39]. Det anbefales, at behandlingen gives til patienter, som opfylder følgende kriterier: en sikker diagnose (normalt baseret på de reviderede New York-kriterier), aktiv sygdom i mindst fire uger defineret ved en BASDAI ≥ 40 (på en 100 mm-skala) støttet af en ekspertvurdering af de kliniske fund, refraktær sygdom defineret som svigt af mindst to NSAID-præparater i løbet af en tremånedersperiode, manglende effekt af intraartikulære steroider (hvis indiceret) og manglende effekt af sulfasalazin hos patienter med overvejende perifer artritis. Før behandling institueres må vanlige forsigtighedsregler og kontraindikationer for anti-TNF-α-behandling iagttages. Behandlingseffekten bør følges både med ASAS-domænerne og BASDAI. Respons defineres som en bedring af BASDAI på mindst 50% eller 20 enheder (på en 1-100-skala). Seponering af behandlingen bør overvejes efter 6-12 uger hos patienter, der ikke opfylder ovenstående responskriterium, eller som får uacceptable bivirkninger.

Konklusion

Introduktionen af TNF-α-hæmmere har medført et gennembrud i den medicinske behandling af AS. Hvor behandlingen tidligere hvilede på NSAID, som kun var tilfredsstillende hos et mindre antal af patienterne, er der nu mulighed for at opnå partiel remission eller klar bedring hos et flertal af patienterne. TNF-α-hæmmernes gunstige effekt på symptomer og livskvalitet er veletableret ved RA, og der foreligger holdepunkter for, at behandlingen er mindst lige så effektiv ved AS [40].

Marianne Schou, Medicinsk Afdeling Q, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: marsch04@heh.regionh.dk

Antaget: 13. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse: Donald Jerne, Københavns Universitetsbibliotek Nord, takkes for hjælp til litteratursøgningen.

1. Rudwaleit M, Metter A, Listing J et al. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria. Arthritis Rheum 2006;54:569-78.
2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52.
3. Braun J, Xiang J, Brandt J et al. Treatment of spondyloarthropathies with antibodies against tumour necrosis factor alpha: first clinical and laboratory experiences. Ann Rheum Dis 2000;59:i85-i89.
4. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J et al. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-8.
5. Tan AL, Marzo-Ortega H, O'Connor P et al. Efficacy of anakinra in active ankylosing spondylitis: a clinical and magnetic resonance imaging study. Ann Rheum Dis 2004;63:1041-5.
6. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994;21:2286-91.
7. Calin A, Garrett S, Whitelock H et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5.
8. Jenkinson TR, Mallorie PA, Whitelock HC et al. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS). J Rheumatol 1994; 21:1694-8.
9. Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876-86.
10. Brandt J, Listing J, Sieper J et al. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF-alpha treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1438-44.
11. Braun J, Brandt J, Listing J et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93.
12. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91.
13. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med 2002;346:1349-56.
14. Brandt J, Khariouzov A, Listing J et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-75.
15. Davis JC Jr., van der Heijde D, Braun J et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.
16. Calin A, Dijkmans BAC, Emery P et al. Outcomes of a multicentre random-ised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600.
17. Van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.
18. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1984;27:361-8.
19. Davis JC, van der Heijde D, Dougados M et al. Reductions in health-related quality of life in patients with ankylosing spondylitis and improvements with etanercept therapy. Arthritis Rheum 2005;53:494-501.
20. Davis JC Jr., van der Heijde DM, Braun J et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67:346-52.
21. Braun J, Baraliakos X, Listing J et al. Persistent clinical efficacy and safety of anti-tumour necrosis factor alpha therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 5 years: evidence for different types of response. Ann Rheum Dis 2008;67:340-5.
22. Rudwaleit M, Listing J, Brandt J et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:665-70.
23. Davis JC Jr., van der Heijde DM, Dougados M et al. Baseline factors that influence ASAS 20 response in patients with ankylosing sp