Biomarkører for anorexia nervosa

Anorexia nervosa (AN) er en alvorlig, ofte langvarig psykiatrisk lidelse, som er karakteriseret ved en vægtreduktion som følge af sultepisoder. Endvidere ses en abnorm kropsopfattelse, optagethed af træning og fobi for fedende fødevarer. Livstidsprævalensen af AN er
ca. 0,9% blandt kvinder og 0,3% blandt mænd [1].
Ca. 50% udvikler kroniske forløb, og mortaliteten ved AN er højere end ved andre psykiske sygdomme [2].

På trods af, at AN har været en velkendt diagnose i mange år, er ætiologien fortsat ukendt [3]. En række risikofaktorer, genetiske såvel som psykosociale, spiller en rolle i ætiologien [3]. Af biomarkører, der spejler
patofysiologien ved AN, kendes kun undervægt, og vi mangler i dag biomarkører til hjælp ved diagnostik, prognostisk vurdering og valg af behandling.

BIOMARKØRER

Trait-biomarkører er et mål for sygdomstræk, f.eks. en genetisk mutation, der kan anvendes til forudsigelse af sandsynligheden for, at en sygdom udvikles. En trait-biomarkør kan også angive modtagelighed for sygdomme, f.eks. hyperkolesterolæmi og hjertesygdomme.

State-biomarkører er et mål for sygdomstilstanden og er i det væsentligste en diagnostisk biomarkør. F.eks. er niveauet af tau forhøjet i cerebrospinalvæsken hos patienter med Alzheimers sygdom, hvilket er blevet foreslået som en diagnostisk biomarkør. En diagnostisk biomarkør bør have høj sensitivitet og specificitet (ideelt 90% eller mere) for at have indflydelse på klinisk praksis.

Ratebiomarkører er et mål for sygdomskontrolrate/ændring og kan bruges til at spore progressionen af sygdommens patofysiologi eller påvise virkningerne af en terapeutisk intervention.

Det er teoretisk muligt, at en enkelt biomarkør kan opfylde alle roller: måle tendens, tilstand og progression for en bestemt sygdom.

SYGDOMSMODEL FOR ANOREKSI

Ætiologien ved anoreksi er kompleks, og der er sandsynligvis flere forskellige grunde til, at anoreksi udvikles. Anoreksi kan ses som et resultat af en indre
ubalance, psykisk, fysisk/biologisk eller begge dele. Anoreksi kan udvikles sekundært ved autisme, skizofreni, Aspergers syndrom, hyperkinesisk forstyrrelse, affektive tilstande, obsessiv-kompulsiv tilstand og
andre angstsyndromer. Når anoreksien debuterer og dominerer sygdomsudviklingen, ses der hyppigt komorbiditet(er) og/eller forskellige endofænotyper [4]. Dette taler for, at en kompleks biologi ligger til grund for den anorektiske tilstand. Ved AN ses der ofte typiske symptomer som svært forstyrret kropsbillede, svær fobi for at tage på i vægt, kognitiv forstyrrelse og forstyrret belønningsopfattelse, hvor det at undlade at spise giver en positiv tilbagemelding/indre følelse. Endvidere ses vægttab samt optagethed af mad, kalorier og motion, og man inddeler AN efter dominerende adfærd i en restriktiv type med baggrund i manglende indtagelse af mad, og en binge-/purge-type, hvor man også har anfald af overspisning og kompenserende adfærd med opkastninger og/eller brug af laksantia. Disse symptomer har ligget til grund for biologisk forskning, især inden for reward-mekanismer, men også for appetit- og metabolismerelaterede mekanismer og genetik. Nedenfor præsenteres en kort oversigt over den seneste forskning i biologiske mekanismer ved anoreksi.

BIOLOGISKE FUND VED ANOREXIA NERVOSA

Genetik

Baseret på epidemiologiske studier og tvillingestudier er det påvist, at genetiske faktorer kan være forklaring på mindst 58% af arvelighed for AN og mindst 55% for bulimia nervosa (BN) [5]. Den resterende risiko kan sandsynligvis forklares ved individspecifikke miljøfaktorer, idet man ikke har kunnet påvise en tilstrækkelig betydning af fælles miljøfaktorer.

Da man har fundet fælles genetiske faktorer og fænotypiske karakteristika ved særligt AN og BN samt et betydeligt klinisk overlap mellem AN og BN [5], er det blevet foreslået, at de beskrives sammen. Endvidere har man i et nyligt publiceret studie påvist, at størstedelen af den genetiske indflydelse på en forstyrret spiseadfærd ikke er relateret til body mass index (BMI), dvs. at risikogener påvirker sygdomsmekanismer, der ikke er vægtrelaterede, blandt kvinder såvel som mænd [6].
På trods af disse fund mangler vi stadig specifikke trait-biomarkører for AN.

Neurobiomarkører ved anorexia nervosa

Forstyrret kropsbillede pga. perceptionsforstyrrelser, kognitionsforstyrrelser sammen med svær fobi for
vægtøgning og det hyppigt langvarige kliniske forløb taler for en neurobiologisk patofysiologi ved AN. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) tilhører en familie af neurotrofiner og udtrykkes mange steder i centralnervesystemet; BDNF er af betydning for den neurale plasticitet [7]. Genetiske studier har vist, at BDNF-
genet er stærkt impliceret i reguleringen af BMI [8],
og andre studier har vist, at BDNF indgår neurokemisk i belønningsmekanismer [9]. I en metaanalyse fra 2011 fandt man syv studier, hvor serum-BDNF blev målt hos patienter med AN (n = 155) og sammenlignet med serum-BDNF hos raske kontrolpersoner (n = 174). Metaanalysen viste, at serum-BDNF-koncentrationen var nedsat hos patienter med AN [10]. Ved vægtnormalisering normaliseres også BDNF-koncentrationen, hvilket er blevet tolket som, at BDNF-niveauet i plasma primært er relateret til ernæringsstatus. BDNF er derfor en state-biomarkør, om end uspecifik, ved AN.

Appetitregulerende hormoner og anorexia nervosa

Der er tiltagende evidens for, at patienter med AN har en dysregulering af de appetitregulerende hormoner. En udbredt opfattelse er, at det kan skyldes de ernæringsmæssige ændringer, som forekommer i forbindelse med lav vægt. Selvom denne opfattelse er delvis korrekt, har de appetitregulerende hormoner også andre effekter, der i sig selv kan forklare den abnorme spiseadfærd og/eller andre symptomatiske træk ved AN [11]. Ud over deres homøostatiske funktion har appetitregulerende hormoner indvirkning på ikkehomøostatiske komponenter f.eks. kognitive og emotionelle komponenter samt belønningskomponenter ved fødeind-
tagelse og ved ikkeføderelateret belønning, og de kan derfor være særlig vigtige for sygdomsudviklingen ved AN og BN [11]. Mange appetitregulatorer må antages at være ratebiomarkører og samtidig vedligeholdende faktorer for sygdommen.

Anoreksigene regulatorer

Det anoreksigene hormon, leptin, som blandt andet udskilles af adipocytter efter et måltid, informerer hjernen om den mængde energi, der er lagret i fedtvævet, og fungerer som et sulthæmmende signal. Leptinniveauet i både plasma og cerebrospinalvæsken er lavere hos patienter med AN end hos raske kontrolpersoner og normaliseres, hvis vægten normaliseres [12]. Herudover er de cirkadiske ændringer i leptinsekretionen også abnorme med en reduceret natlig stigning hos patienter med AN [13]. Et studie viste, at vægtnormaliserede patienter, der havde AN og dårligt outcome 12 måneder efter udskrivelse fra behandling, havde et højere leptinniveau ved udskrivelsen end vægtnormaliserede patienter, der havde AN og en god prognose, hvilket kan tyde på, at et relativt højere leptinniveau efter behandling giver en øget risiko for tilbagefald [14]. Interessant er det også, at leptin direkte indgår i belønningsmekanismerne med direkte indvirkning på dopaminerge neuroner i de ventrale tegmentale områder og nucleus accumbens [15].

Obestatin, et ghrelingenprodukt, som hæmmer appetitten og den gastriske motilitet, er også fundet forhøjet hos voksne med AN [16].

En anden sekretorisk regulator er det anoreksigene hormon, peptid YY, der dannes i tarmen. I flere studier har man fundet unormale niveauer, både forhøjede [17] og reducerede [18], hos patienter med AN og man har fundet, at niveauerne ikke normaliseredes efter behandling [19]. En potentiel konfounder er anvendelsen af forskellige assays for peptid YY.

Alfa-melanocytstimulerende hormon (MSH) er et endogent peptidhormon og neuropeptid af melanokortin (MC)-familien og en nonselektiv agonist af
MC-receptoren. Den nedsætter appetitten og regulerer metabolisme og seksuel adfærd igennem MC3- og MC4-receptorerne. I et studie fandt man, at der var signifikant lavere plasma-alfa-MSH-niveau gennem hele dagen hos patienter med AN end hos raske kontrolpersoner [20]. I et andet studie fandt man dog ikke denne forskel [21]. Autoantistoffer rettet mod alfa-MSH spiller muligvis en rolle i AN’s patofysiologi [22].

Oreksigene regulatorer

Ghrelin er et oreksigent hormon, som udskilles af paritalcellerne i ventriklen [23]. Umiddelbart inden et
måltid stiger ghrelinniveauet for siden at falde ved spisning. Den laveste koncentration nås hos raske personer ca. 30 minutter efter fødeindtagelse [23]. Hos patienter med AN har man i studier påvist øgede ghrelinniveauer ved faste og om natten [24, 25], hvilket er negativt korreleret med BMI, fedtmasse og insulinniveau.

Den restriktive type og binge-/purge-typen af AN
adskilles klinisk, og i et studie er der fundet en forskel i ghrelinniveauet, med forhøjet niveau i den restriktive type og reduceret niveau i binge-/purge-typen hos patienter med AN sammenlignet med hos raske personer [18]. Meget lavt ghrelinniveau i plasma afspejler muligvis nedsat eller øget adaption til lav ernæringsstatus.

Neuropeptid Y (NPY) fungerer som neurotransmitter og findes i høje niveauer i hypotalamus, amygdala og cortex. Produktionen og frigivelsen af NPY i hypotalamus stimuleres af ghrelin, og relationen til plasmaniveauer er ikke afklaret, men i flere studier har man fundet, at øgede niveauer af NPY afspejler en forøget sympatikusaktivitet som reaktion på stress. NPY signalerer sult til hjernen, hvilket medfører øget appetit,
og niveauet er fundet normalt [20] eller reduceret i plasma hos patienter med AN [26].

Leptin, ghrelin og obestatin er som appetitrelaterede biomarkører potentielle ratebiomarkører for AN.

Inflammation ved anorexia nervosa

I enkelte studier har man rapporteret, at betændelsesbiomarkører er på patologiske niveauer ved AN. I en nyligt publiceret metaanalyse fandt man forhøjede niveauer af tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin-1 beta, interleukin-6, og TNF-receptor-II hos patienter med AN [27].

For et af inflammationsgenerne, TNF-alfa -308 G til A-polymorfisme, forøges transkriptionen af TNF-alfa in vitro, og det er forbundet med forøgede serumniveauer af TNF-alfa. TNF-alfa-genpromoterpolymorfi ved position -308 kan prædisponere for AN [28]. Tilfælde af
behandling med anti-TNF-lægemidler (f.eks. infliximab) ved AN og komorbid Crohns sygdom eller juvenil idiopatisk artritis [29] har givet patienterne en vægtøgning. Disse fund underbygger teorien om inflammation som en faktor, der påvirker forløbet af sygdommen og potentielt prognosen, samt peger på behovet for flere undersøgelse af sammenhængen mellem inflammation og vægtændringer hos patienter med AN. Betændelsesbiomarkører kan måske fremover bruges som enten state- eller ratebiomarkører.

Oxytocin og vasopressin ved anorexia nervosa

Der er udført fire studier på blodniveauet af vasopressin og fire studier på oxytocin ved AN. En nyligt publiceret metaanalyse viser, at oxytocin er reduceret i
serum ved AN, men forfatterne konkluderer, at pålidelighed er lav pga. indvirkning af undernæring, lavt væskeniveau, lavt natriumniveau og øget stressaktivering ved AN. Endvidere normaliseres niveauerne ved vægtrestitution. Samlet vurderer forfatterne, at betydningen af disse hormoner som biomarkører er begrænset [30].

KONKLUSION

Der er lavet få konkluderende genetiske studier, men genome-wide association-undersøgelser med større
populationer af patienter med AN indikerer, at genetiske faktorer har betydning for udviklingen af AN og således er risikofaktorer. Endvidere forekommer størstedelen af den genetiske indflydelse på en forstyrret spiseadfærd ved AN uden at indvirke via BMI og dermed vægtrelaterede mekanismer. Endnu er der ikke fundet nogen trait-biomarkør for AN.

I forhold til de appetitregulerende hormoner er det mest konsekvente fund en reduktion i leptinniveauet. Efter et måltid øges leptinniveauet i plasma normalt lidt, men hos patienter med AN er leptinniveauet nedsat pga. den lave fedtprocent. Leptinniveauet normaliseres ved vægtrestitution. Andre fund i plasma hos
patienter med AN er øgede niveauer af ghrelin og obestatin. Der er modstridende fund vedrørende biomarkører som NPY og alfa-MSH, og der er også lavet
temmelig få studier med disse appetitregulerende hormoner. Især leptin, men muligvis også ghrelin, er ratebiomarkører for AN.

BDNF er fundet lavt ved AN, og der ses en forhøjet inflammatorisk aktivitet. Begge disse biomarkører kan fungere som trait-biomarkører. Pga. få udførte studier er der brug for mere forskning, og i fremtidige studier må man verificere disse præliminære antagelser.

Der er flere potentielt begrænsende faktorer i de publicerede studier; mest betydende er det lille antal studier, men også få inkluderede patienter i studierne. Andre faktorer er brugen af forskellige assays, ikkestandardiserede prøveindsamlingsprocedurer, aldersforskelle og forskellige BMI-intervaller hos inkluderede patienter. Den samlede viden om biomarkører for AN er stigende, men der er et stort behov for flere fremtidige studier, især pga. den høje mortalitet.

Korrespondance: Jan Magnus Sjøgren.
E-mail: jan.magnus.sjoegren@regionh.dk

Antaget: 29. november 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. januar 2017

Interessekonflikter: ingen.