Bisfosfonat og knoglenekroser i kæberne hos to myelomatosepatienter

Intravenøs behandling med bisfosfonater har en vigtig plads i behandling og forebyggelse af de osteolytiske skeletforandringer ved myelomatose og andre maligne sygdomme. Behandlingen tåles almindeligvis uden bivirkninger, men i det seneste par år er der rapporteret om en række patienter med knoglenekrose i kæberne [1-3]. Denne formodede bivirkning er ikke tidligere beskrevet i Danmark. I det følgende omtaler vi to patienter med myelomatose, der fik knoglenekrose under behandling med bisfosfonat.

Sygehistorier

I. En 77-årig mand havde haft immunglobulin A (IgA)-myelomatose siden august 2002. Han var primært blevet behandlet med melphalan og fra juli 2003 med thalidomid med god effekt bedømt på koncentrationen af M-komponenten. I hele forløbet blev der givet profylaktisk behandling intravenøst med zoledronsyre 4 mg hver fjerde uge. Patienten blev i september 2004 henvist til Kæbekirurgisk Afdeling, Aalborg Sygehus, pga. en knogledefekt/tandrest i venstre side af underkæben.

I underkæben blev der i regio -3,4,5 på toppen af processus alveolaris konstateret en 1,5 × 0,5 × 0,5 cm stor eksponeret knoglenekrose, der var fastsiddende og uden smertereaktion ved sondering med en pincet (Figur 1 ).

Initialt blev patienten sat i langvarig antibiotikabehandling. Efter 21/2 måned blev der udført partiel sekvestrektomi, dog uden at det lykkedes at opnå frisk blødning fra den affræsede knogleoverflade. Slutresultatet af behandlingen kendes ikke.

II. En 73-årig kvinde havde haft immunglobulin G (IgG)- myelomatose siden maj 2001 og var blevet behandlet med melphalan til juli 2002 og fra oktober 2002 til juli 2003 med thalidomid. Tilstanden blev stabil med et mindre transfusionsbehov. I hele forløbet blev patienten behandlet intravenøst med pamidronat 90 mg hver sjette uge. Hun blev i november 2003 henvist af egen tandlæge til Kæbekirurgisk Afdeling, Aalborg Sygehus, for knoglenekrose regio 6+.

I regio 6+ og regio 4,3+ blev der konstateret eksponeret nekrotisk knogle. Ultimo november 2003 blev der foretaget ekstraktion af 5,4+ og samtidig fjernelse af nekrotisk knogle i området. Postoperativt udvikledes der yderligere blottet knogle i regio 7+ og oroantral kommunikation, og patienten blev sat i langvarig behandling med peroral antibiotika. Løbende blev der fjernet løs og fastsiddende nekrotisk knogle i regionen. I september 2004, hvor der ikke længere optrådte nekrotisk knogle i højre side af overkæben, blev der foretaget en vellykket operativ lukning af den oroantrale fistel. Den antibiotiske behandling fortsatte til november 2004.

Diskussion

Knoglenekrose i kæberne under intravenøs bisfosfonatbehandling blev første gang beskrevet i 2003 og er siden beskrevet i flere mindre serier [1]. Patienterne har de fællestræk, at der er givet intravenøs pamidronat eller zoledronat, at nekroserne ofte er opstået efter tandudtrækning eller anden tandkirurgi, og at mange har fået samtidig kemoterapi eller steroid. Patogenesen er ukendt, men det har været overvejet, om en antiangiogenetisk effekt af bisfosfonater kunne have en betydning [2]. Der er ikke beskrevet knoglenekroser i andre dele af skelettet. Det skyldes muligvis, at kæberne er de eneste knogler, som er i tæt kontakt med det ydre miljø med deraf følgende hyppige mindre traumer og lokal inflammation. Knoglenekrose i kæberne blev ikke rapporteret under de oprindelige kliniske afprøvninger af de nævnte bisfosfonater. Det har derfor været hævdet, at der ikke er tale om en bivirkning, men snarere en generel komplikation hos cancerpatienter [4].

De to beskrevne patienter havde begge fået intravenøs bisfosfonatbehandling. De fik på tidspunkterne for påvisning af knoglenekrose ingen kemoterapi eller steroid, men til gengæld thalidomid, der har en velkendt antiangiogenetisk effekt. Dette kan have været en medvirkende årsag. Behandlingsmæssigt giver knoglenekroserne en række problemer. Da bisfosfonater, der er inkorporeret i knoglen, stort set ikke metaboliseres, må effekten påregnes at være langvarig, og det er tvivlsomt, om seponering af behandlingen har nogen effekt. Kirurgisk resektion af nekrotisk knogle kan derfor ikke ekstenderes ud i uafficeret og normal knogle og indebærer derfor en risiko for, at der udvikles ekstenderede og ukontrollable knoglenekroser. Langvarig antibiotikabehandling synes at være berettiget i de fleste tilfælde.

For at sikre dokumentation og erfaringsopsamling bør patienter inden påbegyndelse af intravenøs bisfosfonatbehandling henvises til de kæbekirurgiske specialafdelinger til mulig profylaktisk eliminering af odontogene foci. Operative indgreb, som involverer kæbeknoglen på patienter, der er i bisfosfonatbehandling, bør også finde sted på de kæbekirurgiske specialafdelinger.

Peroral bisfosfonatbehandling synes ligesom intravenøs bisfosfonatbehandling også at kunne udløse kæbeknoglenekroser med et identisk klinisk billede [5].

Bjarne Neumann , Kæbekirurgisk Afdeling, Aalborg Sygehus Syd, DK-9100 Ålborg. E-mail: bn@aas.nja.dk

Antaget: 18. maj 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet