Bisfosfonater og prostatacancer

På trods af et tiår karakteriseret ved en stadig stigning af antallet af kurativt intenderede behandlinger for klinisk lokaliseret prostatacancer (PC), dør der fortsat flere danske mænd af sygdommen [1]. Sygdommen bliver med tiden hormonrefraktær, og de sidste leveår er typisk præget af metastasesymptomer. Specielt skelettet rammes med smerter, frakturer og medulær kompression til følge. Behandlingen indskrænker sig til medicinsk, radiologisk og kirurgisk palliation.

Bisfosfonaternes (BP) hæmmende virkning på osteokla-sternes knoglenedbrydende funktion har gennem årtier været anvendt ved blandt andet hyperkalcæmi i forbindelse med maligne sygdomme. BP anvendes herhjemme i stigende grad til at palliere PC-patienter med knoglemetastaser, samtidig med at stadig flere patienter uden knoglemetastaser efterspørger BP i håb om at forhale eller helt undgå udviklingen af metastaser til skelettet. Behandlingen kræver ud over hyppige blodprøvetagninger også typisk hospitalsindlæggelse med få ugers intervaller på grund af intravenøs administration.

Cochrane-metaanalyse

I Cochrane Library er der i efteråret 2006 blevet publiceret en metaanalyse af effekten og eventuelle bivirkninger af BP-behandling hos PC-patienter med knoglemetastaser [2]. Formålet med Cochrane-analysen var at give en systematisk gennemgang af den eksisterende evidens fra randomiserede, kontrollerede undersøgelser af behandlingseffekt på metastase-symptomer, bivirkninger og procedurens effekt på livskvalitet.

Publicerede, randomiserede og kontrollerede undersøgel-ser omhandlende BP-behandling af PC-patienter med knoglemetastaser versus ingen BP-behandling indgik i metaanalysen. I alt 23 artikler blev bedømt som værende potentielt relevante, og de blev herefter alle gennemgået med et review af enten et abstrakt eller den komplette tekst. Blandt disse udvalgtes de ti undersøgelser (med i alt 1.955 patienter), som endeligt opfyldte inklusionskriterierne med vægt på følgende nøglekriterier: 1) studiedesign: randomisering, blinding, kvalitetsscore, antal behandlingsarme, primære og sekundære slutpunkter, smertebedømmelse og definitioner på smerterespons, 2) deltagere: in- og eksklusionskriterier, antal patienter og antallet af udgåede patienter, 3) behandling: type, dosering, administrationsvej og varighed og eventuelle sideløbende behandlinger og 4) udkomme: smerterespons, forbrug af analgetika, skeletrelaterede hændelser, PC-død, sygdomsprogression, radiologisk og prostataspecifikt antigenrespons, bivirkninger, performancestatus, livskvalitet, forskelle i behandlingsrespons afhængigt af BP-type (clodronat i syv studier og zoledronsyre, pamidronat og etidronat i et studie hver), dosering og administrationsvej.

Antallet af patienter med smerterespons blev i dette review valgt som primære mål.

Resultater
Patientkarakteristik

Medianalderen i den aktivt behandlede gruppe (72 år) var lig medianalderen i kontrolgruppen (71 år).

Andelen af patienter med smerterespons

Data fra fem studier (416 patienter) kunne pooles. Med en overall odds-ratio (OR) = 1,54, p = 0,07 påvistes en trend til fordel for BP frem for placebo i forbindelse med smertelindring.

Andelen af patienter med reduceret forbrug af analgetika

Blandt samme 416 patienter fandtes der ingen statistik signifikant forskel (p = 0,28) mellem BP og placebo i andelen med reduceret forbrug af analgetika.

Skeletrelaterede hændelser

I tre studier rapporterede man om skeletrelaterede hændelser i forbindelse med BP-behandling. Skønt der var mindre definitionsforskelle, kunne der foretages kombineret metaanalyse på i alt 1.332 patienter. Med en overall OR = 0,79; p = 0,05 fandtes en marginal statistisk signifikant forskel til fordel for BP-behandling i forhold til placebo. Dette kunne derimod ikke genfindes ved detailundersøgelse af de enkelte former for skeletrelaterede hændelser: patologisk fraktur (p = 1,06), medulær kompression (p = 0,54), behov for palliativ strålebehandling af knogler (p = 0,21) eller behov for kirurgisk behandling herfor (p = 0,57).

Overlevelse, sygdomsprogression og radiologisk respons

I fem studier med i alt 991 patienter kunne overlevelsen sammenlignes. Der fandtes ingen sammenhæng mellem denne og behandling med BP vs. placebo (p = 0,21). Tilsvarende resultater fandtes ved undersøgelse af sygdomsprogression (to studier med 538 patienter (p = 0,21)) og radiologisk respons (to studier med i alt 700 patienter (p = 0,22)).

Performancestatus og livskvalitet

Ved hjælp af fire studier med i alt 368 patienter kunne en påviselig effekt af performancestatus ved behandling med BP udelukkes (p = 19), mens data vedrørende BP-behandlings betydning for livskvaliteten var for mangelfulde til bedømmelse.

Bivirkninger

I otte studier med ca. 1.000 patienter fandtes kvalme som eneste bivirkning statistisk signifikant hyppigere hos patienter behandlet med BP end i placebogruppen (p = 0,03). De øvrige registrerede bivirkninger var fordelt ligeligt i de to grupper: opkastning (p = 0, 22), anæmi (p = 0,83) og renal toksicitet (p = 0,17).

Sammenligning af forskelle mellem administrationsveje, dosering og typer af bisfosfonater

Ikke i nogen af studierne foretog man sammenligning af forskellige typer BP. Saad fandt ved sammenligning af 4 mg vs. 8 mg zoledronsyre vs. placebo efter 15 måneder en statistisk signifikant forskel på aktiv behandling vs. placebo. Der blev aldrig foretaget en sammenligning af de to doseringer med hensyn til smerterespons og analgetikabehov [3].

Cochrane-analysens konklusion

På grund af blandt andet de ti studiers meget heterogene studiedesign og deraf følgende relativt få sammenlignelige observationer resulterede den samlede analyse i den alt andet end entydige konklusion, at resultaterne tyder på, at behandling med BP måske har en plads i behandling af smerter og skeletrelaterede komplikationer hos patienter med hormonrefraktær metastaserende PC. Samtidig påvistes en signifikant øget forekomst af kvalme hos patienter, der blev behandlet med BP.

Helt forventeligt efterlyser forfatterne, at der i forbindelse med fremtidige studier udarbejdes standardmetoder til blandt andet kvantificering og rapportering af smerter. Herudover efterlyses yderligere forskning til evaluering af valg af BP og behandlingsprogram samt bedømmelse af livskvalitet og cost-benefit-forhold ved behandling med BP.

Diskussion

I Cochrane-analysen fandt man blot ti relevante randomiserede undersøgelser, som opfyldte kvalite tskravene. Metaanalysens konklusioner bærer desværre alt for tydeligt præg af de indgåede studiers forskelligartede design, metoder, definitioner, måleinstrumenter, rapportering mv. Flere af delanalyserne kunne således typisk kun med rimelighed udføres på få udvalgte studier medinddragende blot 25-50% af de oprindelige i alt 1.955 patienter.

Herudover skal det pointeres, at man i ingen af studierne har beskæftiget sig med BP-behandlingens betydning for livskvalitet eller økonomi. Denne utilstrækkelige evidens berettiger således ikke, på trods af ringe risiko for bivirkninger, et systematisk tilbud om behandling med BP ved symptomatisk metastatisk prostatacancer. Som konsekvens heraf kan, men ikke bør disse patienter tilbydes palliativ behandling med BP.

Yderligere har man i Cochrane-analysen ikke undersøgt den relativt sjældne, men alvorlige komplikation i forbindelse med BP-behandling - osteonekrose af kæben. Det er stadig uklart, hvad der er genesen til denne komplikation, og hvor hyppigt den forekommer, men som følge heraf bør alle patienter, der sættes i BP-behandling, screenes før opstart af BP-behandling og også følges prospektivt [4].

Timing af behandling af BP er heller ikke undersøgt i Cochrane-analysen og det kan således ikke ud fra analysen afgøres, hvornår det synes at være klinisk relevant at starte BP, og hvor længe behandlingen skal vare. Skal BP startes, når knoglemetastaser påvises, eller når patienten evt. får symptomer fra disse? Disse betragtninger har ikke bare stor klinisk betydning, men også store samfundsøkonomiske konsekvenser og synes derfor at være yderst relevante. British Association of Urological Suregons (BAUS) [5] anbefaler på baggrund af et studie, at også asymptomatiske patienter med knoglemetastaser fra PC sættes i behandling med BP [5, 6]. Hvorvidt vi skal adaptere dette synspunkt til danske patienter skal være usagt, men Cochrane-analysen giver ikke noget svar på det.

I flere af de analyserede studier benyttes endemålet skeletrelateret event (SRE). Denne brede term dækker mange af de komplikationer, der ses som følge af en metastaserende prostatacancer, men synes at være relativt unuanceret, når man skal opgøre en »beskyttende« behandling som den anførte med BP. Cochrane-analysen må nødvendigvis benytte denne term også i sin analyse af studierne, men det ændrer ikke ved den opfattelse, at SRE som begreb virker konstrueret, meget bredt og unuanceret.

Konklusion

Cochrane-analysen blev foretaget på baggrund af få studier, hvoraf kun et fåtal kunne bidrage til den samlede analyse. Der er således stadig mange uafklarede spørgsmål vedrørende BP-behandling af metastaserende PC, og denne utilstrækkelige evidens berettiger således ikke et systematisk tilbud om palliativ behandling ved symptomatisk metastatisk PC. Som konsekvens heraf kan, men ikke bør disse patienter tilbydes palliativ behandling med BP. Der efterlyses således yderligere evidens på området i form af større standardiserede studier, og man må opfordre til, at flere studier initieres, og flere patienter indgår i disse undersøgelser.

Korrespondance: Morten Jønler, Urologisk Afsnit, Organkirurgisk Afdeling, Regionshospitalet Viborg, DK-8800 Viborg. E-mail: jonler@dadlnet.dk

Antaget: 26. marts 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet