Bisfosfonater ved brystkræft - baseret på en Cochrane-metaanalyse

Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder. Ved disseminering af sygdommen er knogler blandt de hyppigste metastaselokalisationer [1]. Recidiv, der er afgrænset til knoglerne, er forbundet med en relativt bedre prognose end recidiv til andre lokalisationer [2, 3]. Knoglemetastaser medfører stor sygelighed pga. smerter og komplikationer i forbindelse med frakturer, hyperkalcæmi og kompression af medulla spinalis. Ved knoglemetastaser ses en øget knogleomsætning med øget osteoklastaktivitet [2, 3].

Bisfosfonater (BF) (Tabel 1 ) hæmmer osteoklastmedieret knoglenedbrydning ved både at hæmme funktionen og antallet af osteoklaster. BF anvendes derfor til patienter med osteoklastbetingende knoglesygdomme af både benign metabolisk art (mb. Paget og osteoporose) og malignitetsrelaterede. Indikationerne for BF-behandling ved malignitet er: 1) hyperkalcæmi, 2) forebyggelse af komplikationer ved knoglemetastaser (fraktur og medulla spinalis-påvirking) og 3) smerter [2].

Cochrane-bedømmelsen

Undersøgelsen [4] omfattede 21 randomiserede, kontrollerede studier med kvinder med brystkræft fordelt på tre kategorier: 1) dissemineret brystkræft med klinisk erkendte knoglemetastaser, 2) dissemineret brystkræft uden klinisk erkendte knoglemetastaser og 3) primær operabel brystkræft. BF-behandlingen blev sammenlignet med enten ingen behandling, placebo eller en anden type BF.

Kategori 1 omfattede 15 studier (med i alt 5.187 kvinder), hvori man undersøgte effekten af både enteralt og parenteralt administeret BF på skeletrelaterede hændelser (nytilkomne knoglemetastaser, patologiske frakturer, kompression af medulla spinalis, strålebehandling og/eller kirurgisk behandling af knoglemetastaser og knoglesmerter). I 13 af disse studier undersøgtes BF over for placebo. I to studier sammenlignede man effekten af to typer BF.

Kategori 2 omfattede tre studier (med i alt 320 kvinder), hvori man undersøgte effekten af enteralt administreret BF på udviklingen af knoglemetastaser og skeletrelaterede hændelser. Et studie var placebokontrolleret, mens man i de to øvrige anvendte åbne kontroller.

Kategori 3 omfattede tre studier (med i alt 1.670 kvinder), hvori man undersøgte effekten af enteralt administreret BF på udviklingen af knoglemetastaser og skeletrelaterede hændelser. Et studie var randomiseret, dobbeltblindt og placebokontrolleret, og i de to øvrige studier anvendte man åbne kontroller.

I øvrigt blev forekomsten af hyperkalcæmi samt toksicitet, livskvalitet (QoL) og overlevelse undersøgt.

Cochrane-resultater
Kvinder med dissemineret brystkræft og knoglemetastaser (kategori 1)

Behandlingen af kvinder med dissemineret brystkræft og klinisk erkendte knoglemetastaser med BF medførte en signifikant reduktion af risikoen for skeletrelaterede hændelser med 15% (relativ risiko (RR): 0,85; 95% sikkerhedsinterval (SI): 0,79-0,91, p < 0,00001). Medtages tilfælde af hyperkalcæmi, som man i nogle studier inkluderede i skeletrelaterede hændelser, observerede man en 17% reduktion (RR: 0,83, 95% SI: 0,79-0,89, p < 0,00001). BF medførte en reduktion på 29% i antallet af skeletrelaterede hændelser pr. år. Imidlertid var der ingen entydige resultater, som pegede på en forbedring af QoL, idet blot to af otte studier viste en signifikant effekt på QoL ved behandling med henholdsvis ibandronat givet intravenøst (i.v.) (p = 0,004) og ibandronat givet peroralt (p.o.) (p = 0,032). Ved sammenligning af BF med placebo fandt man i syv studier en signifikant effekt på smertelindring for pamidronat givet i.v., zoledronsyre givet i.v., ibandronat givet i.v., clodronat givet p.o. og ibandronat givet p.o. Der var ingen signifikant effekt på overlevelsen.

Ved sammenligning af resultaterne (i form af pooled an- alysis ) af alle studier, der omhandlede parenteral BF-administration observeredes en reduktion i risikoen for skeletrelaterede hændelser og hyperkalcæmi på 17% (RR: 0,83, 95% SI: 0,78-0,89, p < 0,00001), mens p.o. behandling med BF viste en 16% reduktion (RR: 0,84, 95% SI: 0,76-0,93, p < 0,001).

I en metaanalyse af en række studier, hvori man undersøgte de tilgængelige BF-præparaters effekt ud fra den anbefalede dosering på risikoen for en skeletrelateret hændelse, fandt man en overordnet reduktion på 21% (RR: 0,79, 95% SI: 0,74-0,86, p < 0,00001). Heraf bidrog hvert enkelt præparat med følgende reduktioner: zoledronsyre givet i.v. 41%, pamidronat givet i.v. 23%, ibandronat givet i.v. 18%, ibandronat givet p.o. 14% og clodronat givet p.o. 16%.

I et enkelt studie, hvori man direkte sammenlignede zoledronsyre givet i.v. og pamidronat givet i.v., viste en reevaluering af de primære data, at zoledronsyre reducerede risikoen for en skeletrelateret hændelse med 20% (p = 0,025) i forhold til pamidronat [5, 6].

BF-behandling medførte også en forlængelse af den gennemsnitlige tid til en ny skeletal hændelse fandt sted. Ved en subgruppeanalyse af sammenligningen mellem zoledronsyre og pamidronat fandt man en signifikant reduktion i tid til den første skeletrelaterede hændelse med gennemsnitlig 310 dage vs. 174 dage (p = 0,013).

Tilsvarende var reduktionen for patienter, der samtidig var i behandling med antihormon, gennemsnitlig 415 dage vs. 370 dage (p = 0,047).

Kvinder med dissemineret brystkræft uden knoglemetastaser (kategori 2)

I denne patientgruppe fik 109 ud af de 320 kvinder knogle-metastaser. Der var ingen signifikant reduktion i incidensen af skeletrelaterede hændelser (RR: 0,99, 95% SI: 0,67-1,47, p = 0,97), og der var ingen tidsmæssig forlængelse til første skeletrelaterede hændelse.

Kvinder med primær operabel brystkræft (kategori 3)

I tre randomiserede forsøg undersøgtes adjuverende clodronat vs. placebo hos i alt 1.653 kvinder. I en metaanalyse, som inkluderede 162 hændelser blandt de 1.653 kvinder, observeredes ingen signifikant effekt af clodronat på reduktionen af risikoen for at få skeletrelaterede hændelser. Imidlertid udviser studierne signifikant heterogenitet, og der er nogen usikkerhed om resultatet (RR: 0,82, 95% SI: 0,66-1,01, p = 0,07), som påvist ved en random effects- analyse. Endvidere indikerede en metaanalyse, som inkluderede 410 hændelser blandt de 1.653 kvinder, at clodronat ikke havde signifikant effekt på reduktionen af risikoen for at få viscerale metastaser (RR: 0,95, 95% SI: 0, 80-1,12, p = 0,53).

Også her gjorde en signifikant heterogenitet sig gældende. Slutteligt indikerede en metaanalyse, som inkluderede 391 hændelser blandt de 1.653 kvinder en signifikant forbedret overlevelse i clodronatgruppen (RR: 0,82, 95% SI: 0,69-0,97, p = 0,02). Imidlertid understregede resultaterne af både en random effects- analyse (RR: 0,75, 95% SI: 0,45-1,25, p = 0,19) og en signifikant heterogenitet imellem studierne usikkerheden af dette resultat.

Toksicitet

I 18 af de 21 studier blev der rapporteret om sjældent forekommende bivirkninger/toksicitet i forbindelse med BF-behandling, og de var hyppigst af mild grad. Hos kvinder behandlet med pamidronat givet i.v. var feber og asymptomatisk hypokalcæmi hyppigst. Behandling med clodronat og ibandronat givet p.o. medførte hyppigst gastrointestinale bivirkninger, som ligeledes blev observeret hos 25% af de kvinder, som blev behandlet med oral pamidronat som et withdrawal- fænomen. Nyrefunktionspåvirkning forekom især ved behandling med zoledronsyre 4 mg og 8 mg dosering givet i.v. med infusiontid under 15 minutter. Ved infusion af 4 mg zoledronsyre over 15 minutter sås kun en mild nyrepåvirkning som ved behandling med 90 mg pamidronat givet i.v., der blev givet over 90 minutter. Incidensen af let hypokalcæmi ved zoledronsyre givet i.v. var 39% vs. 7% hos placebogruppen. Ved tilføjelse af D-vitamin (400-500 IU) og kalcium (500 mg) konkomitant til zoledronsyre givet i.v. var forekomsten af hypokalcæmi ikke længere signifikant i forhold til placebo.

Diskussion

Resultaterne af samtlige studier viste samstemmende, at behandling af kvinder med dissemineret brystkræft og osteolytiske knoglemetastaser med BF signifikant nedsætter risikoen for og antallet af skeletrelaterede hændelser med hhv. 21% og 29%. Derimod findes ingen effekt på overlevelsen.

Undersøgelsen af kvinder med dissemineret brystkræft uden knoglemetastaser omfattede meget få patienter, og man kunne ikke påvise en gavnlig effekt af BF-behandling. Det kræver imidlertid et større antal patienter at kunne påvise mindre forskelle. Denne patientgruppe har en relativt kort middellevetid. BF har først signifikant effekt efter seks måneder [7], og relativt få patienter kan således nå at få gavn af behandlingen.

Resultaterne fra de tre randomiserede forsøg med adjuverende clodronat ved operabel brystkræft har givet modstridende informationer. Forskellighederne i incidensen af knoglemetastaser og viscerale metastaser samt overlevelsen kan hovedsageligt skyldes de relativt få hændelser. Imidlertid kan forskellen i selektionen af patienterne hos Diel [8] og Saarto [9] også have indflydelse på udfaldene. I Diel- studiet [8] selekterede man kvinder, der havde fået mikrometastaser i knoglemarven påvist ved immunhistokemisk undersøgelse. Metoden er ikke valideret, og det er derfor vanskeligt at generalisere resultaterne. I Saarto- studiet [9] inkluderede man kun kvinder med lymfeknudespredning. Flere randomiserede, endnu ikke publicerede, studier afventes og omfatter forsøg med mere potente aminobisfosfonater og bedre absorption. Blandt disse forsøg er DBCG 89-d med oral pamidronat, SWOG S9905 med zoledronat givet i.v. og NSABP B34 med clodronat givet p.o.

Toksiciteten forbundet med bisfosfonatbehandling er sædvanligvis mild. Nyrepåvirkning ses ved zoledronsyre givet i.v. afhængigt af dosering og infusionshastighed. Ved indgift af 4 mg zoledronsyre givet i.v. over 15 minutter minimeres risikoen for nyrepåvirking. Derfor anbefales denne dosering og kontrol af P-kreatinin i forbindelse med zoledronsyreinfusionen. Der er ikke påvist en signifikant påvirkning af nyrefunktionen ved behandling med pamidronat og ibandronat givet i.v. Gastrointestinale bivirkniger i mild grad ses i forbindelse med oral bisfosfonatbehandling. Under langvarig behandling med bisfosfonater er der beskrevet osteonekrose i mandiblen, en sjælden, men alvorlig bivirkning, som må afvejes under stillingtagen til behandlingsindikation og -varighed [10].

Konklusion

BF er indiceret hos patienter med osteolytiske knoglemetastaser fra brystkræft. Behandlingen medfører signifikant reduktion i morbiditeten forbundet med knoglemetastaser. Behandlingen, der administreres let p.o. og i.v., er forbundet med få bivirkninger. Det er uafklaret, om i.v. behandling er bedre end p.o. administration - der synes dog ikke at være større forskel. Det er ligeledes uafklaret, om en type BF er bedre end en anden. Behandling med BF har ingen effekt hos patienter med dissimineret brystkræft uden knoglemetastaser. Effekten af adjuverende BF behandling til patienter med operabel brystkræft er uafklaret, idet der foreligger modstridende data fra tre randomiserede forsøg. Resultater fra afsluttede, endnu ikke publicerede store fase III-forsøg kan forhåbentlig meget snart afklare BF´s rolle ved operabel brystkræft.

Korrespondance: Niels Junker, Onkologisk Afdeling R, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: niejun01@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget: 15. januar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet