Bisfosfonaternes smertelindrende effekt hos kræftpatienter med knoglemetastaser

Bisfosfonater (BF) er nu standardbehandling af malignitetsassocieret hyperkalkæmi. Hos patienter med myelomatosis og ossøst metastaserende mammacancer reducerer BF knoglemorbiditeten og giver en meningsfyldt palliativ effekt (1, 2). Nyere randomiserede forsøg (RF) tyder endvidere på, at en lignende effekt kan opnås hos patienter med andre cancertyper.

BF er kemisk beslægtede med pyrophosphat, som er en naturligt forekommende komponent i kalcifikationsprocessen. Den basale fosfor-ilt-fosfor-struktur i pyrophosphat spaltes af basiske fosfataser og er i BF erstattet af en fosfor-kulstof-fosfor-struktur, der ikke er biologisk nedbrydelig. Via ændringer i sidekæderne til C-atomet er der syntetiseret en række af BF med forskellige kemiske og farmakologiske egenskaber.

Der er beskrevet flere virkningsmekanismer. Pga. stoffernes høje affinitet for både hydroksyapatit og calciumphosphat i knoglevævet giver BF en beskyttelse mod knogletab, og samtidigt hæmmer frit BF modningen af osteoklaster. I in vitro-forsøg har man vist, at BF også har en anti-tumorvirkning (hæmmer adhæsion, invasion, angiogenese, proliferation og stimulerer apoptose). Den kliniske relevans heraf er dog uklar.

Formålet med Cochrane-analysen

Den aktuelle Cochrane-analyse har til formål at afgøre, om BF har en smertelindrende virkning hos kræftpatienter med knoglemetastaser (3).

Cochrane-analysens design og resultater

Cochrane-metaanalysen er baseret på en litteratursøgning i MEDLINE (1966-1999), Embase (1980-1999), CancerLit (1966-1999), Cochrane Library (2000) og Oxford Pain Database (1950-1994). Den anvendte søgestrategi er anbefalet af Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group og blev suppleret med følgende søgeord: diphosphonate, bis-phosphonate, multiple myeloma, bone neoplasms samt generiske navne og handelsnavne for BF. Studier med randomisering til BF versus placebo eller kontrol og studier med randomisering til forskellige doser eller typer af BF blev inkluderet, hvis smerte eller forbrug af analgetika indgik som ef-fektmål. Studier, hvor man alene rapporterede om en lægebaseret smerteevaluering, blev ekskluderet.

I alt blev 85 abstrakter og artikler fundet fra 51 RF, 21 studier blev ekskluderet, og analysen er baseret på de resterende 30, heraf tre studier med etidronat (oralt i to og intravenøst efterfulgt af oralt i et), 15 studier med clodronat (oralt i ni, intravenøst i tre og kombinationer af oralt og intravenøst i tre) og 12 studier med pamidronat (oralt i tre og intravenøst i ni). Kun fem af de inkluderede studier havde smerte som det primære effektmål, mens de resterende havde knoglerelaterede hændelser (7), radiologisk, ossøs progression (2) og ekskretion af calcium i urinen (1) som primære effektmål.

I Cochrane-analysen konkluderede man, at BF kan overvejes som et tillæg til analgetika og strålebehandling, når effekten af disse ikke er tilstrækkelig. I analysen estimerer man, at for hver seks patienter med knoglemetastaser, der behandles med BF, vil en få smertelindring i et eller andet omfang. Effekten er formentlig sent indsættende og først maksimal efter fire uger. Bivirkninger førte til seponering hos en ud af hver 11 patienter, der blev behandlet. Analysen gav ikke holdepunkter for, at BF kan erstatte anden smertebehandling, eller at BF bør være førstevalg ved behandling af knoglesmerter hos kræftpatienter. Analysen tillod heller ikke en vurdering af eventuelle forskelle i den smertelin-drende effekt som følge af valg af BF, administrationsmåden eller lokalisationen af patientens primære tumor.

Cochrane-analysens styrke og svagheder

Den konsekvente anvendelse af metaanalysens metodologiske principper er en ubetinget styrke i den nævnte Coch-rane-analyse. Alligevel bliver konklusionen meget svag, hvilket især skyldes, at smertelindring kun var hovedeffektmålet i fem af de 30 medtagne studier. I de resterende 25 studier var smertelindring et sekundært effektmål, og i disse studier var det ikke alle patienter, der havde knoglesmerter.

Litteratursøgningen er en hjørnesten i en metaanalyse, og i den nævnte Cochrane-analyse er der flere uregelmæssigheder. Forfatterne fandt 51 RF ud fra 85 publikationer. Blandt de 51 RF fandt vi tre, hvor det klart fremgik af metodeafsnittet, at undersøgelsen ikke medtog patienterne med knoglemetastaser, og ud over de 51 RF fandt vi yderligere seks studier, som opfyldte inklusionskriterierne. Kun et RF med 13 patienter manglede i Cochrane-analysen (4), og fraværet af denne kan næppe forventes at påvirke det samlede resultat. Enogtredive af de 51 RF indeholder en opgørelse af patienternes selvrapporterede smerter, og Cochrane-analysens forfattere har i en af disse kun registreret den lægebaserede smerteevaluering, hvilket fejlagtigt har ført til udelukkelse fra analysen (5). I dette danske forsøg blev 100 patienter med brystkræft randomiseret til 1.600 mg clodronat dagligt i to år eller kontrol. Kun patienter med knoglemetastaser, som samtidig var i gang med den første type af medicinsk kræftbehandling deltog i forsøget. Ud over en reduktion i såvel den lægebaserede som patienternes selvrapporterede smertevurdering havde gruppen, der var randomise-ret til clodronatbehandling, også en temporær reduktion i en række knoglerelaterede hændelser og en forbedret livskvalitet. Litteratursøgningen er begrænset til perioden før 2000. Dette fører til udelukkelse af store placebokontrollerede studier, hvor man sammenligner nyere og mere potente BF med ældre BF (6, 7).

En metaanalyse bør ideelt baseres på individuelle patientdata, men Cochrane-analysens forfattere har valgt at basere den nævnte analyse på de publicerede resultater. Beregning af antallet, der skal behandles, for at en patient får gavn af behandlingen, bruges ofte i metaanalyser til at illustrere effekten. I den nævnte analyse bør denne beregning dog tages med stort forbehold på grund af de store variationer imellem de enkelte RF, hvad angår grundsygdom, behandling og evaluering af effekten (8).

Kliniske perspektiver

Hos patienter med knoglemetastaser kan det være vanskeligt at opnå en effektiv smertelindring. Cochrane-analysen giver holdepunkter for, at BF kan være et værdifuldt tillæg til anticancerbehandling, analgetika og strålebehandling. Det er uafklaret, om behandlingen bør gives intravenøst eller oralt. For intravenøs behandling taler den meget ringe absorption fra gastrointestinalkanalen, kvalme eller appetitløshed, bivirkninger af oral behandling og anden samtidig intravenøs behandling. Zolendronat er et nyt højpotent BF, der i store randomiserede forsøg har vist sig at være mere effektivt end pamidronat i behandlingen af hypercalcaemia og ved forebyggelsen af knoglerelaterede hændelser hos patienter med knoglemetastaser (9, 6, 7). Hvis oral behandling foretrækkes, er clodronat fortsat det bedst dokumenterede BF.

Reprints: Bent Ejlertsen , O nkologisk Klinik 5012, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.
E-mail: ejlertsen@rh.dk

Antaget den 21. februar 2003.

H:S Rigshospitalet, Onkologisk Klinik, Finsencentret, og
Hillerød Sygehus, Klinisk Fysiologisk Afdeling, Billeddiagnostisk Enhed.