Blaus syndrom hos enæggede tvillinger

Blaus syndrom er en sjældent forekommende, granulomatøs sygdom, som er karakteriseret ved triaden: ledaffektion med granulomatøs artritis, hudaffektion med eksantem og øjensymptomer med uveitis [1, 2]. Sygdommen debuterer tidligt i barndommen og medfører behov for livslang kontrol og behandling.

Sygdommen er genetisk og skyldes mutationer på CARD15 -genet (kromosom 16q) i codon 334. De to dominerende sygdomsassocierede mutationer er R334W og R334Q [3, 4]. Sygdommen nedarves autosomal dominant. Der er ikke tidligere beskrevet patienter med Blaus syndrom i Danmark. Her beskrives sygdommen hos monozygote tvillinger.

Sygehistorier

Sygehistorierne for de to patienter er næsten identiske, hvorfor de refereres under et.

Patienterne blev født ved kejsersnit, og da de var et år gamle fandt sygdomsdebutten sted i form af subakut indsættende papuløst eksantem på truncus, hvilket blev tolket som varicellae. Eksantemet blegede af efter en uge. Der blev fundet perifer lymfeknudesvulst, hævelse af venstre håndryg og halten, formentlig pga. artritis i fodleddene. Endvidere var de intermitterende subfebrile. I 1,3 års-alderen sås epitelioidcellegranulomer i en hudbiopsi (Figur 1 ). Specialfarvning for mykobakterier viste syrefaste stave, men en dyrkning var negativ. Røntgenundersøgelse af thorax, lange rørknogler og knogleskintigrafi viste normale forhold. På mistanke om infektion med atypiske mykobakterier blev der givet antituberkuløs behandling i ni måneder uden effekt. Der forekom recidiv af eksantem i ansigtet.

Da patienterne var 2,1 år gamle, blev der i en biopsi fra kutane noduli på låret konstateret epitelioidcellegranulomer uden nekrose (Figur 1 ). En dyrkning for mykobakterier var negativ. Både Mantoux-test og kutantest for atypiske mykobakterier var negative. Udredning for immundefekt var negativ. Røntgenundersøgelse af thorax gav mistanke om mediastinal lymfadenitis, og patienterne fik på ny antituberkuløs behandling i seks måneder. Samtidig påbegyndtes prednisolonbehandling 12,5 mg/dag, hvilket medførte partiel remission af symptomerne. Serum-angiotensinkonverterende enzym (SACE) og plasma-calcium var normale. En øjenundersøgelse viste normale forhold. Patienterne har siden været i prednisolonbehandling i vekslende dosering.

Da de var 3,8 år gamle påbegyndtes behandling med hydroxychloroquin, som seponeredes efter seks måbeder pga. manglende effekt. Da de var 4,1 år gamle fik de pneumoni, og da de var 4,7 år gamle fik de variceller og intermitterende funktionsdyspnø. Da de var 5,3 år gamle, fik de flere nedre luftvejsinfektioner med pneumokokker. Efterfølgende fik de oral candidiasis. Da de var 6,5 år gamle, fik de bilateral sinuitis, og da de var 6,7 år gamle fik de tiltagende eksantem, ledsymptomer, febrilia og træthed. Prednisolondosis blev øget til 15 mg/dag. Da de var syv år gamle, påbegyndtes behandling med methotrexat 10-12,5 mg/uge, og prednisolondossisen reduceredes. Patienterne fik gentagne nedre luftvejsinfektioner. En øjenundersøgelse, da de var 7,7 år gamle, viste normale forhold.

Da de var 8,4 år gamle, viste en lungefunktionsundersøgelse (LFU) normale værdier; det samme gjorde en røntgenundersøgelse af thorax. Øjensymptomer med uveitis debuterede, da de var 9,8 år gamle. En magnetisk resonans-skanning af orbitae og cerebrum viste normale forhold. Herefter var recidiverende uveitis dominerende i sygdomsbilledet og nødvendiggjorde intensivering af immunsuppressiv behandling. Fra patienterne var 14,2 år, til de var 15,3 år, blev de behandlet med ciclosporin A, der ikke havde effekt, men bevirkede fald i nyrefunktionen. Da de var 17 år gamle blev der påbegyndt behandling med eternacept 50 mg/uge under samtidig behandling med prednisolon 5 mg/dag og methotrexat 20 mg/uge. Eternacept medførte recidiverende infektioner og blev seponeret efter tre måneder. Herefter blev der påbegyndt behandling med infliximab 5 mg/kg hver sjette uge sammen med prednisolon 5 mg/dag og methotrexat 17,5 mg/uge. Der var god effekt af behandlingen. Ved den seneste kontrol i 20-års-alderen var patienterne i velbefindende uden symptomer. De fremtrådte normale af udseende og næsten normale af vækst: tvilling A: højde 166 cm, vægt 58 kg; tvilling B: højde 167 cm, vægt 60 kg. En knoglemineralskanning viste ostopeni, der blev behandlet med calcium og D-vitamin. Røntgenundersøgelse af thorax og LFU viste normale forhold.

En DNA-analyse viste, at patienterne var heterozygote for mutation R334W i CARD15 -genet. En undersøgelse for CARD15 single nucleotid polymorphism (SNP) 8, 12 og 13 viste normale vildtyper.

Familien

Patienternes far (højde 177 cm), mor (højde 165 cm) og syv år ældre bror (højde 176 cm) var raske. En DNA-analyse viste ingen R334W-mutation i CARD15 -genet hos dem.

Diskussion

Fra begyndelsen frembød patienterne diagnostiske problemer. Fundet af epitelioidcellegranulomer i gentagne biopsier kombineret med negative dyrkninger for mykobakterier og negativ Mantoux-test førte til, at man endte med arbejdsdiagnosen sarkoidose, der var acceptabel ud fra det aspekt, at den medikamentelle behandling af Blaus syndrom og sarkoidose er stort set identisk.

Begge patienter debuterede med typiske symptomer, makulopapuløst eksantem/erytem med vekslende udbredelse og artritis med udtalt periartikulær hævelse pga. granulomatøs inflammation i de periartikulære strukturer. Sen debut af øjenaffektion i 7-10-års-alderen er beskrevet hos andre patienter med Blaus syndrom [1, 3].

Behandlingsstrategien ved Blaus syndrom er beskrevet i [2]. Patienterne har været i næsten livslang immunsuppressiv behandling med prednisolon og cytostatikum. Denne kombination var dog ikke tilstrækkelig til at kontrollere sygdomsaktiviteten uden betydelige bivirkninger. Behandling med hydroxychloroquin og ciclosporin var uden effekt.

Tumornekrosefaktor (TNF)-α spiller en central rolle for dannelsen af epitelioidcellegranulomer [5]. Behandling med infliximab er effektiv ved svær sarkoidose og viste sig også hos disse tvillinger at være effektiv ved Blaus syndrom. Det er, så vidt vi ved, de første patienter, hos hvem behandling med TNF-α-hæmmeren infliximab er anvendt med god effekt i modsætning til eternacept, der ikke havde den forventede virkning. Under fortsat infliximabbehandling har sygdomsaktiviteten kunnet holdes på et rimeligt niveau, og livskvaliteten har kunnet bevares. Den psykiske udvikling er forløbet normalt, og den somatiske udvikling er tilfredsstillende.

Incidens og prævalens af Blaus sy ndrom i Danmark er ukendt, men der er næppe tvivl om, at sygdommen er underdiagnosticeret. Mange Blaus syndrom-patienter har formentlig fået stillet diagnosen sarkoidose - og sarkoidose hos mindre børn bør derfor altid foranledige genetisk undersøgelse for Blaus syndrom. Den sygdomsassocierede mutation fandtes kun hos tvillingerne, og det drejer sig derfor om en de novo-mutation på CARD15 -genets hot spot, et fænomen, der tidligere er beskrevet [3]. Genetisk undersøgelse for Blaus syndrom udføres på Rigshospitalet som rutineanalyse.

Som det fremgår af sygehistorierne, er prognosen på kort sigt god. Sygdommen kræver formentlig livslang behandling og kontrol. Vores og de i litteraturen beskrevne patienter med Blaus syndrom har været heterozygote for de sygdomsfremkaldende mutationer, hvilket der bør tages hensyn til ved genetisk rådgivning. Der bør være mulighed for at tilbyde prænatal diagnostik i afficerede familier.

Nils Milman , Medicinsk Afdeling B 2142, H:S Rigshospitalet, 2100 København Ø. E-mail: milman@rh.dk

Antaget: 23. februar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet