Bør kemoterapi eller endokrin terapi anvendes først hos patienter med fremskreden brystkræft?

Patienter med fremskreden brystkræft kan ikke helbredes for sygdommen, men de kan opnå tumorreduktion og levetidsforlængelse med kemoterapi og endokrin terapi. Der er ikke gennemført randomiserede forsøg, der kan belyse, hvor meget medicinsk behandling kan forlænge levetiden hos patienter med fremskreden brystkræft. En meta-analyse har dog vist, at kemoterapi af længere varighed (over ca. seks måneder) forlænger den mediane levetid med 23% sammenlignet med kortere varighed (2-4 måneder) af samme kemoterapi [1], og det er ikke sandsynligt, at nogle få behandlinger ligefrem forkorter levetiden.

Effekten af endokrin terapi er nøje koblet til tilstedeværelsen af hormonreceptorer (HR) i tumorvævet [2] og bør derfor kun tilbydes de ca. 70% af patienterne, som har HR-positive tumorer.

Endokrin terapi omfatter hos præmenopausale patienter blokering af den ovariale østrogensyntese (kirurgisk, aktinisk eller medicinsk med luteinizing hormone releasing hormone (LHRH)-agonister) og tamoxifen, som kompetitivt blokerer bindingen af østrogen til HR.

Hos postmenopausale kvinder hidrører østrogen fra aromatisering af androgen syntetiseret i binyrerne. Denne proces kan påvirkes med aromataseinaktivatorer eller -hæmmere. Store randomiserede forsøg ved fremskreden sygdom har vist, at aromatasehæmmere er enten mere effektive end tamoxifen (letrozol) eller mindst lige så effektive som tamoxifen (anastrozol). Derfor er begge nu registrerede til førstelinjebehandling ved fremskreden brystkræft hos postmenopausale patienter [3, 4]. Andenlinjebehandling kan omfatte et antiøstrogen, en aromataseinaktivator (exemestan) eller et gestagen.

Kemoterapi har effekt ved både HR-positiv og HR-negativ sygdom. Talrige stoffer og stofkombinationer har været anvendt. Regimener indeholdende et antracyklin (epirubicin eller doxorubicin) har formentlig samme effektivitet som regimener indeholdende et taxan (paclitaxel eller docetaxel) [5, 6], og antracyklinbaserede regimener er mere effektive end regimener, der hverken inkluderer et antracyklin eller et taxan [7]. Uden anvendelse af antracykliner og taxaner synes kombinationer at være mere effektive end enkeltstoffer, men med de to stofgrupper er det endnu uafklaret, om kombinationer frembyder kliniske fordele frem for enkeltstoffer.

Det er endnu uafklaret, hvordan de to behandlingsmodaliteter bedst udnyttes ved fremskreden brystkræft. I en metaanalyse publiceret i 2000 viste man, at levetiden ikke ændredes signifikant ved kombinationsbehandling, dvs. hverken af tillæg af endokrin terapi til kemoterapi eller tillæg af kemoterapi til endokrin terapi [1]. I kontrast til dette har man i et randomiseret forsøg med patienter med primær operabel brystkræft vist, at sekventiel kemoterapi efterfulgt af tamoxifenbehandling reducerede risikoen for recidiv mere effektivt end samtidig behandling med begge modaliteter [8].

Formålet med Cochrane-analysen

Den aktuelle Cochrane-analyse har til formål at afgøre, om kemoterapi eller endokrin terapi er mest effektiv til patienter med fremskreden brystkræft vurderet ved levetid, responsrate, toksicitet og livskvalitet [9].

Cochrane-analysens design og resultater

Cochrane-metaanalysen er baseret på en litteratursøgning den 16. september 2002 i et specialiseret Cochrane-register, der opdateres af Cochrane Breast Cancer Group. Den anvendte søgestrategi blev anbefalet af registerets redaktionsgruppe og indeholdt søgeordene advanced breast cancer; chemotherapy og endocrine therapy. Der blev ikke foretaget supplerende søgninger i MEDLINE eller andre litteraturdatabaser. Ved søgningen blev 71 studier fundet, men efter en gennemgang af abstrakter blev 53 ekskluderet, enten fordi de ikke omhandlede en sammenligning mellem kemoterapi og endokrin terapi, fordi patienterne ikke havde fremskreden brystkræft, eller fordi de ikke omhandlede randomiserede forsøg. Yderligere to publikationer blev ekskluderet på grund af en uhensigtsmæssig eller uoplyst randomiseringsmetode. Efter kontrol for dobbeltpublikationer resterede der ti acceptable, randomiserede forsøg, hvoraf otte indeholdt information om respons (817 patienter), og seks indeholdt information om levetid (692 patienter).

Der var ingen signifikant forskel i levetiden, baseret på hazard- ratioer udtrukket fra de publicerede Kaplan-Meier-kurver (HR = 0,94, 95% konfidensinterval 0,79-1,12). I seks af de syv fuldt publicerede forsøg angav man en øget toksicitet ved kemoterapi, herunder kvalme, opkastning og hårtab. Kun i et forsøg var der foretaget en formel vurdering af livskvalitet, som var bedre hos patienter i kemoterapi. Cochrane-analysens forfattere konkluderer på den baggrund, at patienter med fremskreden brystkræft bør anbefales at begynde med endokrin behandling, hvis tumoren er HR-positiv, medmindre sygdommen hurtigt forværres.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Litteratursøgningen er en hjørnesten i en metaanalyse, og på trods af, at den aktuelle Cochrane-analyse alene er baseret på en søgning i Cochrane-databasen, er det ikke lykkedes at finde andre randomiserede forsøg ved en søgning i PubMed den 1. juli 2003 ved anvendelse af følgende søgestrategi: »advanced breast cancer OR metastatic breast cancer AND chemotherapy AND endocrine therapy OR tamoxifen AND randomized «.

En metaanalyse bør ideelt baseres på individuelle patientdata fra samtlige ikkepublicerede og publicerede forsøg, men Cochrane-analysens forfattere har valgt alene at basere den aktuelle analyse på de publicerede resultater. Overlevelsesanalysen baseres på 692 patienter fra seks forskellige randomiserede forsøg og er dermed klart underdimensioneret. Forsøgene var generelt små (median 70 patienter, spændvidde 50-226), og af ældre dato (publiceret fra 1963 til 1995). Kun i fire af forsøgene var det specificeret, at patienterne ikke tidligere måtte have modtaget medicinsk behandling for fremskreden brystkræft. I ingen af de randomiserede forsøg krævede man bestemmelse af HR inden indgang i forsøget. Den endokrine behandling indeholdt kun tamoxifen i tre forsøg, og ingen af forsøgene omfattede aromatasehæmmere, der nu er standard overalt i den vestlige verden. I fem af forsøgene indeholdt kemoterapien et antracyklin, og ingen af forsøgene omfattede et taxan.

Kliniske perspektiver

I Cochrane-analysen afklares det ikke, om der kan opnås en levetidsforlængelse via en speciel sekvens af kemoterapi og endokrin terapi hos patienter med fremskreden brystkræft. Når man i analysen ikke når til en konklusion, skyldes det især, at der er gennemført for små og for få randomiserede forsøg, og at patientgrupperne i de gennemførte randomiserede forsøg ikke har været udvalgt tilstrækkeligt omhyggeligt. Der er dog håb om, at dette vigtige emne bliver belyst i fremtiden. I et forsøg (CORE) planlagt af Scandinavian Breast Group forventer man over en treårig periode at rekruttere 1.500 postmenopausale patienter med HR-positive tumorer. Kvinderne må ikke tidligere have modtaget medicinsk behandling for fremskreden brystkræft, og de randomiseres til kemoterapi versus en aromatasehæmmer. Dimensioneringsberegningen i CORE er baseret på en 80% sandsynlighed for at kunne påvise en 20% ændring i levetiden ved et signifikansniveau på 5%.

Patienter med fremskreden brystkræft lever generelt længe med sygdommen, og patienter med HR-positive tumorer vil som hovedregel modtage flere typer af medicinsk behandling under forløbet. Hos en mindre andel af patienterne vil sygdommen dog i løbet af få måneder medføre svære symptomer og død, hvis den primære behandling svigter. Det primære formål med systemisk behandling ved fremskreden sygdom er i længst mulig tid at opnå forbedring af livskvaliteten uden betydende bivirkninger relateret til behandlingen. Endokrin terapi medfører tumorsvind (respons) hos 20-50% af patienterne med HR-positive tumorer og består sædvanligvis af en tabletbehandling, der har begrænsede bivirkninger forårsaget af de endokrine forandringer (østrogenbortfaldssymptomer). Kemoterapi medfører tumorreduktion hos 40-60% af patienterne uafhængigt af HR og består som regel i intravenøs indgift hver tredje uge, ofte med bivirkninger i form af kvalme/ opkastning, cytologisk toksicitet og forskellige organspecifikke bivirkninger (f.eks. kardiotoksicitet for antracykliner og neurotoksicitet for taxaner). Generelt anbefales endokrin terapi derfor i første linje til patienter med relativt beskedne sygdomssymptomer, når tumoren er HR-positiv, og kemoterapi anbefales til patienter med metastaser, som medfører betydelige sygdomsrelaterede symptomer, til patienter med en specielt dårlig prognose og til patienter med en HR-negativ tumor.

Korrespondance: Bent Ejlertsen, Onkologisk Klinik 5012, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: ejlertsen@rh.dk

Antaget: 9. februar 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet