Brug af andengenerationsantidepressiva påvirker seksualfunktionen

Antidepressiva (AD) har siden imipramin blev lanceret i 1950’erne afhjulpet depression hos mange
patienter, men også med risiko for en lang række
bivirkninger.

Gennem en årrække har andengenerations-AD med anden farmakologisk profil og bivirkningsprofil end imipramin vundet indpas i behandlingen af depression og er i dag oftest førstevalgspræparat ved behandling. Seksuel dysfunktion er en ofte overset og underrapporteret bivirkning ved behandling med de fleste AD og defineres som et seksuelt problem, der er til gene for patienten. Seksuel dysfunktion kan opstå i alle faser af det seksuelle respons (SR): lyst-, ophidselses- og orgasmefasen samt som smerteproblemer [1, 2]. Definitioner af seksuel dysfunktion er relateret til disse faser (Tabel 1). Prævalensen af mindst en seksuel dysfunktion varierer i undersøgelser i normalbefolkningen mellem 5% og 30% hos mænd og mellem 16% og 30% hos kvinder []. Det er derfor af stor vigtighed, at lægen adresserer mulige seksuelle bivirkninger af AD-behandling og har et kendskab til, hvilke seksuelle dysfunktioner de mest anvendte AD kan forårsage. Med et større kendskab kan lægen tilstræbe en behandling med færrest mulige seksuelle komplikationer, hvilket sandsynligvis vil forbedre patientens livskvalitet og komplians.

Formålet med denne artikel er at sammenligne seksuelle dysfunktioner ved behandling med andengenerations-AD med fokus på de overordnede receptormekanismer, som ligger til grund for bivirkningerne.

RECEPTORMEKANISMER

Den seksuelle funktion er i høj grad influeret af det centrale og perifere neurotransmittersystem [1, 8], og AD-induceret seksuel dysfunktion kan bl.a. henføres til ændringer i inhiberende eller exciterende centrale og/eller perifere neurotransmittere. Overordnet set hæmmer serotonin den seksuelle lyst og orgasme, mens dopamin fremmer begge (Figur 1).

Centrale mekanismer

Andengenerations-AD øger transmissionen af monoaminer dvs. niveauet af serotonin, dopamin og noradrenalin i centralnervesystemet [].

Serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI) er AD, som ud over SERT også inhiberer noradrenalintransporteren (NET), hvilket fører til en øget mængde serotonin og noradrenalin i synapsekløften. Aktivering af 5-HT₂₊₃ nedsætter aktiviteten af noradrenalin i centralnervesystemet, hvilket har en negativ effekt på orgasme og ejakulation [

8]. Nogle studier viser, at en øget mængde noradrenalin kan dæmpe serotonins negative effekt på seksualiteten, hvorimod andre studier viser det omvendte [10] (Figur 1).

Perifere mekanismer

SSRI’erne citalopram og paroxetin er påvist at nedsætte aktiviteten af nitrogenoxid (NO) i det perifere kargebet. NO er kardilaterende og indgår i ophidselsesfasen hos begge køn. En hæmning af NO kan dermed føre til rejsningsbesvær hos mænd og manglende vaginal lubrikation hos kvinder [2, 5

, 6].

Nedsat ophidselse kan derudover skyldes blokade af de perifere kolinerge og a₁-adrenerge receptorer [6, 10]. De kolinerge nerver fremmer tumescens af corpora cavernosa, og blokade af disse resulterer i hæmmet erektion [

11] (Figur 2).

EFFEKT AF ANTIDEPRESSIVA PÅ SEKSUALITETEN

Andengenerations-AD klassificeres efter, hvilke receptorer de binder til, hvilket danner grundlag for beskrivelsen nedenfor. Hvis intet andet angives, er nedenstående oplysninger gældende for både mænd og kvinder (Tabel 2).

Selektive serotoningenoptagelseshæmmere

SSRI inkluderer citalopram, escitalopram, fluoxetin, paroxetin og sertralin. Man har i flere studier påvist, at SSRI er de andengenerations-AD, som hyppigst forårsager seksuel dysfunktion [6, 10

, 13, 16-20, 22-25].

I en metaanalyse fra 2009 rapporterede Seretti & Chiesa [2], at patienter, der var i behandling med alle SSRI-præparater, havde en signifikant øget risiko (25-80%) for seksuel dysfunktion sammenlignet med patienter, der fik placebo (14%). Risikoen var signifikant større i både lyst-, ophidselse- og orgasmefaserne. ]. Det kan skyldes paroxetins stærke affinitet for SERT og dets inhibition af de kolinerge receptorer og NO [

6].

Serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere

SNRI inkluderer venlafaxin med høj affinitet for SERT og duloxetin med samme affinitet for SERT og NET. SNRI, som primært inhiberer SERT, er i større udstrækning associerede med seksuel dysfunktion end SNRI, der har mere balanceret affinitet for SERT og NET. Venlafaxins affinitet giver stoffet en receptorprofil, som ligner SSRI’s [5, 7

Samme resultatet sås i et studie med 6.297 patienter [13], hvor man fandt, at risikoen for at få seksuel dysfunktion var 4-6 gange større ved behandling med alle SSRI-præparater end med bupropion, hvor risikoen var sammenlignelig med risikoen ved placebo. Hyppigheden af seksuel dysfunktion var uden signifikant forskel mellem de forskellige SSRI, med paroxetin som undtagelse. En ekstra øget risiko for seksuel dysfunktion ved behandling med paroxetin er blevet påvist i flere studier [6, 10

], hvilket kan være grunden til, at flere studier viser, at venlafaxin har samme tendens til at forårsage seksuel dysfunktion som SSRI [13, 26].

I et placebokontrolleret studie [16] fandt man en signifikant højere incidens af behandlingsinduceret seksuel dysfunktion hos patienter, der var i behandling med escitalopram (49%), end hos patienter, der var i behandling med duloxetin (33%), efter otte ugers behandling. Efter 12 ugers behandling kunne denne forskel ikke længere påvises, hvilket indikerer en gunstig effekt af duloxetin ved kortere behandlingsforløb. Hyppigheden af seksuel dysfunktion aftog i takt med lindring af depressionen for både duloxetin og escitalopram. Lignende resultat sås i et andet studie [25], som viste en signifikant lavere hyppighed af seksuel dysfunktion (46%) ved behandling med duloxetin end med paroxetin (61% efter otte ugers behandling, men ingen forskel efter 26 ugers behandling). I begge studier var duloxetin signifikant hyppigere associeret med seksuel dysfunktion end placebo.

Noradrenerg og specifikt serotonerg antidepressiva

Mirtazepin øger centralt noradrenalin og 5-HT₁-medieret serotonerg aktivitet med en samtidig blokering af 5-HT₂₊₃-receptoren. Denne blokering forhindrer, at serotonin binder til receptoren, og menes at medføre, at man derved undgår mange af de seksuelle bivirkninger, som normalt ses ved brug af f.eks. SSRI [10, 17]. Behnke et al [] viser dog, at mirtazepin forårsager seksuel dysfunktion i samme udstrækning som paroxetin (41% vs. 43% [

13]). Det ene studie viste derudover en lille forbedring af den seksuelle dysfunktion hos både mirtazepin- og paroxetinbehandlede patienter ved langvarig behandling (24 uger) [27].

Noradrenalingenoptagelseshæmmere

Reboxetin er en selektiv noradrenalingenoptagelseshæmmer med meget lille indvirkning på serotonin- og dopaminniveauet, hvilket menes at have en gunstig effekt på seksualfunktionen sammenlignet med virkningen af SSRI. Resultaterne af to studier, hvor man sammenligner reboxetin med citalopram [18] og fluoxetin [19] understøtter denne teori. Hos kvinder fandtes en høj incidens af anorgasme ved brugen af citalopram, mens reboxetin tilsyneladende øgede orgasmeevnen (fra 33,3% anorgasmi til 5,9%) [18]. Fluoxetin var associeret med nedsat seksuel tilfredshed og funktion, mens virkningen af reboxetin var sammenlignelig med virkningen af placebo. Ligesom ved behandling med mirtazepin var erektil dysfunktion den eneste seksuelle dysfunktion, som adskilte reboxetin fra placebo [19].

Dopamin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere

Man har i adskillige studier undersøgt bupropions effekt på seksuel dysfunktion. Tre placebokontrollerede sammenligninger af bupropion og de tre SSRI fluoxetin [24], sertralin [20] og paroxetin [22] viste en klar fordel for bupropion i alle tre faser af det seksuelle respons, bortset fra ophidselsesfasen i et af studierne [20]. Lignende resultater fandt man i et multicenterstudie, hvor bupropion blev sammenlignet med et flertal af SSRI og venlafaxin [13]. Bupropion er derudover blevet brugt sammen med venlafaxin i et studie med 348 patienter [21], hvor slutresultatet viste hæmmet seksualfunktion ved venlafaxinbehandling og bevaret seksualfunktion ved behandling med bupropion.

Melatoninagonist

Agomelatin er et nyere præparat, som udmærker sig ved at stimulere melatonerge receptorer og hæmme 5-HT₂-receptoren. Stimulering af det melatonerge
system fremmer den seksuelle lyst. Der findes ingen studier, som viser en negativ effekt af agomelatin på seksualfunktionen, snarere en lighed med og endda fordel over for placebo [, 5, 10

, 15, 23]. I to studier har man sammenlignet agomelatin med venlafaxin (7% vs. 16% incidens af seksuel dysfunktion) [

15] og paroxetin (74% reduceret risiko for seksuel dysfunktion med agomelatin) [23]. Forsinket orgasme var op til 16 gange hyppigere hos patienter, som fik paroxetin, end hos patienter, som fik agomelatin, mens nedsat lyst paradoksalt nok dominerede hos patienter, der fik agomelatin. Sidstnævnte var ikke gældende i forsøget med venlafaxin.

KONKLUSION

Hvilken påvirkning behandling med AD har på seksualfunktionen afhænger i høj grad af præparatets farmakologiske virkningsmekanisme. Serotonerg 5-HT₂₊₃-receptoraktivitet er væsentligst associeret med seksuel dysfunktion, mens noradrenerg aktivitet giver relativt færre seksuelle bivirkninger og i nogle tilfælde har positiv indflydelse på serotonerg induceret seksuel dysfunktion. Dopaminerg og melatonerg aktivitet ser ud til at have en positiv effekt på seksualfunktionen.

Viden om præparaters affinitet og receptorprofiler er nøglen til at forstå koblingen mellem AD og seksuel dysfunktion. Dette kendskab kan bruges til at planlægge den enkelte patients behandling efter hans eller hendes præferencer, hvor både behandling af depression og den individuelle vigtighed af et fungerende sexliv tages i betragtning. Det er blevet påvist, at patienter, som oplever god effekt af deres AD-behandling, har en mindre tendens til at få seksuel dysfunktion, mens patienter, som ikke responderer på behandlingen, løber en større risiko for at blive ramt af seksuelle problemer [26]. Optimeret mulighed for lægen for at informere om seksuelle bivirkninger vil sandsynligvis forbedre patientens livskvalitet og komplians.

Studier har også vist, at de patienter, som responderede på den antidepressive behandling, i stor udstrækning helbredtes spontant for seksuel dysfunktion i løbet af behandlingen, hvorimod patienter, der stadig var deprimerede, fortsat havde seksuel dysfunktion. Det kan derfor være svært at afgøre, i hvor høj grad det er depressionen eller behandlingen af den, der er den væsentligste faktor for udvikling af seksuel dysfunktion. Det bør dog ikke afholde lægen fra at adressere problemet, idet det ofte har stor betydning for patienten.

De relativt få studier, som er udført indtil nu, indeholder mange metodologiske forskelle, som gør det svært at få et klart billede over prævalens og karakter af AD-fremkaldt seksuel dysfunktion. Også i den generelle population er prævalensen af seksuel dysfunktion usikker, hvilket gør det svært at definere en baseline.

Mange studier er gennemført over en kort periode på 8-12 uger, hvorfor effekter ved langvarig behandling ofte går tabt.

Yderligere langvarige prospektive studier er nødvendige for at belyse interaktionen mellem depression, AD-behandling og seksuel dysfunktion.

Korrespondance: Sara Bergh, Ved Vænget 3, 2. th., 2100 København Ø.
E-mail: tfb233@alumni.ku.dk

Antaget: 24. februar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. maj 2014

Interessekonflikter: