Brugen af propranolol i medicinsk migræneprofylakse

Som al anden medicinsk behandling bør migrænebehandlingen være evidensbaseret. I 2000 offentligjorde the US Consortium retningslinjer for medicinsk behandling af migræne til brug i almen praksis [1-3]. Disse retningslinjer, som der dog for nogle stoffers vedkommende kan stilles spørgsmålstegn ved, synes ikke at være alment kendt i Danmark.

Et systematisk review af betablokkeren propranolol med den meget stringente metodik, der bruges i Cochrane-samarbejdet, er for nylig blevet publiceret i The Cochrane Library [4]. Selektionskriterierne var randomiserede eller quasirandomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser, hvori man sammenlignede effekten af propranolol med placebo eller anden medicin hos voksne migrænepatienter. De to forfattere noterede sig information om patienter, metoder, interventioner, undersøgelsesparametre og resultater. Undersøgelsernes kvalitet blev vurderet på tjeklister. På grund af undersøgelsesparametrenes heterogenitet og insufficiente oplysninger om resultaterne blev der kun foretaget en selektiv kvantitativ metaanalyse. I tillæg blev resultaterne opsummeret deskriptivt.

Forfatterne fandt 57 kontrollerede kliniske undersøgelser, heraf 26 undersøgelser, hvori propranolol blev sammenlignet med placebo, og 47 undersøgelser, hvor propranolol blev sammenlignet med anden medicin. De fandt, at den metodologiske kvalitet af undersøgelserne generelt var utilfredsstillende. De vigtigste brister var, at for mange patienter ikke gennemførte undersøgelserne, insufficient beskrivelse af dette og mangelfuld håndtering af problemet i analyserne af undersøgelserne. Forfatterne beskrev og analyserede 47 undersøgelser, hvori propranolol blev sammenlignet med anden medicin, såsom andre betablokkere, kalciumantagonister og serotoninantagonister, hvor der ikke blev fundet nogen forskel, men antallet af patienter i disse undersøgelser var generelt for lille til at underbygge en ækvivalens af de sammenlignede mediciner.

Forfatterne konkluderede, at skønt mange undersøgelser lider af metodologiske problemer, er der god evidens for, at propranolol er mere effektiv end placebo i kortvarig profylaktisk behandling. Der er en mangel på evidens for mere langvarig effekt af propranolol. Effekten af propranolol og tolerabiliteten af stoffet synes at svare til effekten og tolerabiliteten af andre mediciner brugt i den profylaktiske migrænebehandling.

Forfatterne konkluderede, at der i de kontrollerede kliniske undersøgelser med propranolol versus placebo var betydelige metodologiske problemer; men dette var at forvente, da de fleste undersøgelser blev udført i 1970-1980'erne, og der derfor ikke er brugt den metodik, man ville kræve nu til dags [5]. Jeg mener, at der er god evidens for propranolols effekt i migrænebehandlingen [6, 7], og jeg mener, at propranolol er et førstevalgspræparat. Der er i de enkelte kontrollerede undersøgelser [4] ofte kun en beskeden, men statistisk signifikant middeleffekt af propranolol versus placebo. Dette skyldes sandsynligvis migrænens iboende variabilitet i tid. Endvidere bruges der oftest en stor dosis propranolol på 160 mg, hvilket resulterer i bivirkninger, der leder til, at en del patienter ikke gennemfører undersøgelsen. I klinisk praksis, hvor man kan skræddersy dosis til den enkelte patient [6] (se senere), virker propranolol efter min erfaring bedre end i de fleste kontrollerede undersøgelser. Propranolol har gennem årene været brugt som standarden i sammenlignende undersøgelser med nye potentielle mediciner til profylaktisk migrænebehandling. Disse sammenlignende, kontrollerede undersøgelser mangler dog ofte en placeboarm. At vise, at to mediciner »virker lige godt«, idet de begge resulterer i færre migræneanfald under behandlingen i forhold til en forudgående observationsperiode, er ikke tilstrækkeligt. Det kunne skyldes en spontan bedring, der ofte ses i migræneundersøgelser, den såkaldte »tidseffekt« [8]. I disse sammenlignende undersøgelser fandtes betablokkerne metoprolol og timolol at være sammenlignelige med propranolol. Kalciumblokkeren flunarizin var også i relativt store undersøgelser sammenlignelig med propranolol. I en undersøgelse var serotoninantagonisten methysergid sammenlignelig med propranolol.

I den profylaktiske migrænebehandling er bivirkninger et betydeligt klinisk problem [9], men bivirkninger nævnes kun indirekte i forfatternes konklusioner i review' et om propranolol. I selve review' et er de selvfølgelig nævnt under de enkelte undersøgelser, men i de fleste undersøgelser var der ikke flere bivirkninger efter behandling med propranolol end efter placebobehandling. Grunden til dette er, at det oftest drejer sig om relativt små undersøgelser, hvor propranolol ikke havde flere bivirkninger end placebo. Bivirkningerne i en større overkrydsningsundersøgelse [6], hvor de to betablokkere timolol og propranolol havde signifikant flere bivirkninger end placebo, er vist i Tabel 1 . Træthed sås lige så hyppigt ved behandling med placebo som med de to betablokkere, mens svimmelhed, kvalme, søvnforstyrrelser, depression og abnorme drømme synes at optræde hyppigere ved behandling med timolol og propranolol. Dette svarer til, hvad man normalt finder i litteraturen.

Hvornår skal propranolol, hvis det ikke er kontraindiceret, bruges i den profylaktiske migrænebehandling? Det angives normalt, at patienterne skal have mindst to svære migræneanfald pr. måned, før profylaktisk behandling er indiceret. Man kan dog ikke stille det så skematisk op, idet patienterne kan have fire let behandlelige anfald pr. måned og være bedre tjent med alene anfaldsbehandling end kontinuerligt at skulle tage profylaktisk medicin med risiko for bivirkninger. Et helt andet problem er patienter med meget hyppige migræneanfald, f.eks. 10-12 pr. måned, idet de ofte responderer dårligt på profylaktisk behandling. Det viser sig ofte, at grunden til dette er, at de har et medicinoverforbrug [10], og et sådant bør selvfølgelig saneres, før man går i gang med forsøg på profylaktisk behandling.

I de kontrollerede undersøgelser er propranolol undersøgt i doser på 120-160 mg. Propranolol har en oral biotilgængelighed på 25% [6], og der er betydelig interpatientvariabilitet i denne. Så nogle patienter kan nøjes med 40 mg propranolol daglig, mens enkelte skal have op til 320 mg daglig, før der er effekt. I denne situation bør man starte med små doser propranolol, 20 mg × 2 eller 40 mg × 2, og så afhængig af effekt og eventuelle bivirkninger langsomt under kontrol af puls og blodtryk over måneder øge dosis, til den optimale ratio mellem effekt og bivirkninger er nået. Hvor længe skal man behandle med propranolol, hvis det har effekt? Tendensen til migræne svinger meget i tid; og man bør selv med vellykket profylaktisk behandling af migræne forsøge at trappe ud af behandlingen efter et års tid.

Korrespon dance: Peer Tfelt-Hansen, Neurologisk Afdeling, Dansk Hovedpinecenter, Amtsygehuset i Glostrup, DK-2600 Glostrup.

E-mail: tfelt@inet.uni2.dk

Antaget: 9. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet