Akademisk afhandling
Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a potential efferent neurotransmitter in the gastrointestinal tract
2. nov. 2005
2 min.
Doktordisputatsen bygger på undersøgelser, der er udført under min ansættelse som forskningsstipendiat på Medicinsk Fysiologisk Institut, Panum Instituttet, og Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling C, H:S Rigshospitalet.
Calcitonin gen-relateret peptid (CGRP) er til stede i alle afsnit af grisens mave-tarm-kanal og i dens pankreas. To molekylære former af CGRP er påvist i mennesket og rotten (α- og β-CGRP), hvorimod der kun er fundet en enkelt form i grisen. Aminosyresekvensen af grisens CGRP adskiller sig fra humant α-CGRP på seks positioner og fra human β-CGRP på tre af de i alt 37 aminosyrer. Hos grisen er der fundet to metabolitter af: CGRP18-37 og CGRP19-37 , begge er potentielt biologisk aktive.
Ved immunhistokemi findes CGRP-immunoreaktive nervefibre i submucosa samt i muscularis externa i den porcine antrum. I den porcine ileum findes immunoreaktivitet i nervefibre i det submukøse muskellag samt i nervefibre og celler i plexus myentericus og i plexus submucosa. CGRP-immunoreaktivitet ses i den porcine pankreas i nervefibre i interlobulære ganglier og omkring udførselsgangene. Der ses ingen immunoreaktivitet i de Langerhanske øer.
I den isolerede perfunderede porcine antrum, øger CGRP, dosis-afhængigt, motiliteten i antrum. Endvidere øger CGRP frigørelsen af neuropeptiderne substance P og neurokinin A. Den observerede motilitets øgning er ikke en indirekte effekt, som teoretisk kunne være udløst via denne frigørelse, men skyldes formentlig aktivering af kolinerge inter- eller motorneuroner.
CGRP frigøres fra enteriske nerver i grisens ileum. De intrinsike CGRP-neuroner modtager excitatorisk input fra parasympatiske præganglionære fibre, via frigørelsen af acetylkolin som reagerer på nikotinreceptorer. Det parasympatiske input stammer muligvis fra nervus vagus. Frigørelsen af CGRP stimuleres endvidere af capsaicin, hvilket indikerer, at peptidet også frigøres fra extrinsike sensoriske neuroner.
CGRP øger motiliteten i grisens ileum og sphincter Oddi, samt nedsætter galdens passagehastighed til duodenum. Den observerede øgning af motiliteten blev ophævet med atropin, hvilket indikerer, at virkningen af CGRP på den kontraktile aktivitet skyldes aktivering af kolinerge neuroner og ikke en direkte påvirkning af de glatte muskelceller. CGRP har en dobbelt effekt på frigørelsen af glukagon og insulin fra den isolerede perfunderede porcine pankreas. Ved lave koncentrationer af peptidet øges frigørelsen af begge hormoner, hvorimod den ved høje koncentrationer nedsættes. Endvidere frigør CGRP somatostatin ved samme høje koncentrationer. CGRP nedsætter den glukosestimulerede insulinfrigørelse. Denne effekt er muligvis medieret af somato-statin i en parakrin virkningsmekanisme.