Cancer hos søskende til børn med cancer

Introduktion: I familier med velkendte cancersyndromer herunder fx Li Fraumeni-syndrom har nære slægtninge til børn med cancer en øget risiko for cancer. I denne registerbaserede opfølgningsundersøgelse ønsker vi at belyse, om søskende til børn med cancer har en øget risiko for cancer, når man ser bort fra kendte autosomale dominante sygdomme. Desuden vurderer vi, om recessive tilstande spiller en betydende rolle i cancerætiologien.

Materiale og metoder: I undersøgelsen indgik 42.277 søskende til i alt 25.605 børn med cancer. Disse var identificeret via de fem nordiske cancerregistre. Søskendegruppen blev fulgt op for cancer i de respektive cancerregistre, og den standardiserede incidensratio blev udregnet på basis af det observerede og det forventede antal cancertilfælde i opfølgningsperioden.

Resultater: Der blev fundet 353 tilfælde af cancer i søskendegruppen mod forventet 284,2 tilfælde, hvilket svarer til en standardiseret incidensratio på 1,24 (95%'s sikkerhedsgrænser 1,12-1,38). En eksklusion af blot 56 familier med velkendte familiære cancersyndromer bevirkede, at cancerrisikoen blandt søskende ikke afveg fra cancerrisikoen i befolkningen generelt. Cancermønsteret blandt søskende og forældre til børn med cancer giver ikke belæg for at tro, at hidtil ukendte arvelige cancersyndromer, herunder specielt recessive tilstande, spiller en væsentlig rolle for cancerforekomsten. 40% af alle cancertilfælde blandt søskende under 20 år kunne tilskrives kendte, arvelige faktorer.

Diskussion: Når man ser bort fra sjældne familiære cancersyndromer, kan cancer hos et barn derfor ikke generelt opfattes som en markør for en øget cancerrisiko blandt dets søskende.

I kliniske og epidemiologiske undersøgelser er der til dato beskrevet flere end 450 genspecifikke fænotyper, som er knyttet til særlige cancerformer (1, 2). Langt størstedelen af disse familiære syndromer er autosomale dominante sygdomme, fx neurofibromatosis 1 og 2, von Hippel-Lindaus sygdom, familiær bryst- og ovariecancersyndrom ved mutationer i BRCA1 og BRCA2, Li-Fraumeni syndrom og retinoblastom. Det skønnes, at 5% af alle cancertilfælde i befolkningen skyldes dominante genmutationer med høj penetrans (3). Derimod har undersøgelser af cancerforekomst blandt familiemedlemmer ikke afsløret fænotyper eller genkombinationer, som kan forklare forekomsten af sporadiske cancertilfælde. Vi savner i høj grad viden om cancermæssige risici, som er relateret til dominante genmutationer med lav penetrans, recessive gener eller specifikke samspil af gener.

I to store befolkningsbaserede kohorteundersøgelser fra de nordiske lande har det ikke været muligt at påvise hidtil ukendte sammenhænge mellem forekomst af cancer hos et barn og forekomst af cancer hos barnets forældre (4) eller hos »barnets« egne børn (5). Formålet med denne kohorteundersøgelse af cancerrisikoen blandt søskende til børn med cancer har været at identificere mulige ophobninger af cancertilfælde, som ikke kan tilskrives allerede kendte familiære cancersyndromer. Vi har undersøgt, om søskende til børn med cancer har en øget risiko for cancer, når man ser bort fra kendte autosomale dominante sygdomme - og i så fald, om de nye familiære cancerkombinationer fortrinsvis kan tilskrives lavpenetrante gener, recessive gener, genkomplekser eller fælles miljøeksponeringer af søskendeflokken. Statistisk set giver befolkningen i de nordiske lande på samlet 23 mio. mennesker et stærkt grundlag for at vurdere, om recessive arvegange spiller en rolle for udviklingen af cancer.

Materiale og metoder

I de elektroniske arkiver i de fem nordiske cancerregistre søgte vi alle børn og unge, der var blevet diagnosticeret med cancer inden 20-års-alderen i perioden fra cancerregisterets start (1943 i Danmark, 1953 i Finland og Norge, 1954 i Island og 1958 i Sverige) til udgangen af 1993 (1987 i Norge) (6). Inklusionen blev begrænset til patienter, som overlevede til datoen for start af personnummerregistreringen (1952 i Island, 1960 i Norge, 1961 i Sverige, 1967 i Finland og 1968 i Danmark), samt til patienter som var født efter dette tidspunkt. Indekspersonernes cancer blev klassificeret i henhold til Birch & Marsdens internationale børnecancerklassifikationssystem, der består af i alt 12 diagnostiske hovedgrupper (7). Ved en maskinel personnummerkobling med personregisterets database blev der frem til udgangen af 1994 indhentet oplysninger om børnenes forældre og søskende, herunder navn og personnummer, samt dato for eventuel død eller udvandring. Hvor det var muligt at identificere halvsøskende (i alle lande undtagen i Finland) eller søskende, der var adoptivbørn (i Sverige), blev disse søskende ekskluderet fra undersøgelsen.

Cancer hos søskende

Gruppen af søskende til indeksbørnene blev fulgt op for cancer i de respektive nordiske cancerregistre. Opfølgningen blev påbegyndt ved egen fødselsdato, indeksbarnets diagnosedato eller dato for start af personnummerregistreringen (alt afhængig af hvilken dato der forelå senest). Opfølgningsperioden ophørte ved undersøgelsens afslutning med udgangen af 1994 eller ved dato for død, udvandring eller forsvinden. Tilfælde af cancer blandt søskende, der blev registreret før 20-års-alderen, blev grupperet i henhold til Birch & Marsdens børnecancerklassifikationssystem (7), mens tilfælde, der blev diagnosticeret i voksenalderen, blev grupperet i henhold til en modificeret, dansk udgave af den syvende revision af den internationale sygdomsklassifikation (ICD 7) (8). Personår under risiko i søskendegruppen blev tilsvarende separeret i to grupper, nemlig år gennemlevet i aldersgruppen 0-19 år (barne- og ungdomsalder) og år gennemlevet i aldersgruppen 20+ år (voksenalder).

Statistisk analyse

Det forventede antal tilfælde af kræft i søskendegruppen blev beregnet ved en multiplikation af de relevante antal personår under risiko med de respektive nationale incidensrater for cancer. Forholdet mellem det observerede og det forventede antal cancertilfælde, her benævnt den standardiserede incidensratio (SIR), og tilhørende 95%'s sikkerhedsgrænser blev beregnet for søskendegruppen som helhed og for hver af de diagnostiske subgrupper i de to klassifikation ssystemer. Sikkerhedsgrænserne blev beregnet under antagelse af, at det observerede antal cancertilfælde i hver af de undersøgte tumorgrupper er Poisson-fordelt. Eksakte sikkerhedsgrænser blev beregnet, hvis det observerede antal var under ti, mens Byars approksimation til eksakte Poisson-sikkerhedsgrænser blev anvendt i alle andre tilfælde (9). En SIR-værdi i søskendegruppen på 1,0 angiver en forekomst af cancer, som er på niveau med forekomsten i befolkningen generelt.

Af hensyn til en nøjere vurdering af familier med to eller flere søskende med cancer koblede vi på tilsvarende vis forældregruppens personnumre til cancerregistrene i de respektive lande.

Resultater

Inklusionskriterierne var opfyldt for 25.687 børn og unge med cancer. Til disse børn fandt vi 42.195 søskende. Forældrenes identitet gav os viden om, at 82 børn med cancer var søskende til et barn med cancer. I disse tilfælde blev barnet med den tidligste diagnose regnet for indekspersonen. Vi inkluderede derfor 25.605 (25.687 minus 82) familier med et indeksbarn med cancer og 42.277 (42.195 + 82) søskende, som ved indgangen i studiet alle var uden en cancerdiagnose. I alt 425 søskende var tvilling til et indeksbarn. De hyppigste cancerformer blandt indeksbørnene var leukæmi (25%), tumorer i centralnervesystemet (24%) og maligne lymfomer (12%). 52% af børnene var diagnosticeret i alderen 0-9 år, og 48% i alderen 10-19 år. I alt 4.582 indeksbørn havde ingen søskende; for dem, der havde søskende, var medianantallet 2,0 (fra en til 14 søskende). Yderligere karakteristika for indekspersonerne og deres søskende forefindes i originalpublikationen.

I opfølgningsperioden døde 908 søskende (2%), 670 emigrerede (2%) og 86 havde en inkomplet opfølgning (0,2%). Medianopfølgningstiden for cancer var 16,7 år varierende fra 0 til 40 år. Samlet blev søskendegruppen fulgt i 694.625 personår fordelt med 329.228 i barne- og ungdomsalderen og 365.397 i voksenalderen. Der blev fundet i alt 353 tilfælde af cancer i søskendegruppen mod forventet 284,2 tilfælde, hvilket svarer til en SIR på 1,24 (95%'s sikkerhedsgrænser 1,12-1,38) (Tabel 1 ). I søskendegruppens første ti leveår, blev der observeret 45 cancertilfælde mod 17,4 forventede (SIR 2,59; 95%'s sikkerhedsgrænser 1,89-3,46). Denne klare risikoforøgelse mindskedes med stigende alder for helt at forsvinde efter 30-års-alderen.

Blandt søskende, der blev fulgt op i aldersintervallet 0-19 år, blev der registreret 82 tilfælde af cancer mod forventet 48,2 (SIR 1,70; 95%'s sikkerhedsgrænser 1,35-2,11). Tabel 2 viser søskendegruppens cancermønster i dette aldersinterval fordelt efter indeksbarnets cancerform. Der var en tendens til, at søskende fik diagnosticeret en cancer, som tilhørte den samme diagnostiske hovedgruppe som indeks-barnets cancer. Søskendepar havde en markant overrisiko for særlige cancerformer, herunder en 500 gange øget risiko for retinoblastom, en 34 gange øget risiko for nyrekræft, samt en 17 gange øget risiko for karcinomer og andre epiteliale neoplasmer. Tumorkombinationer, der syntes at være forenelige med velkendte arvelige cancersyndromer (rammet ind i Tabel 2; i alt 38 søskendepar) (1, 2), blev yderligere evalueret ved en gennemgang af de originale anmeldelsesblanketter til cancerregistrene. Blandt ti søskendepar med retinoblastom havde den ene eller begge søskende i de ni par bilateral sygdom, mens begge søskende i det sidste par havde unilateral sygdom og i øvrigt raske forældre. Blandt de resterende 28 søskendepar og fire tvillingepar, hvor begge havde cancer, var der for 24 par (i 23 familier) med stor sikkerhed tale om et bagvedliggende kendt arveligt cancersyndrom, hovedsagelig med autosomal dominant arvegang. En familie med multipel endokrin neoplasi (MEN 2A) havde tre børn, som alle udviklede thyroideacancer (Tabel 3 ). Efter en eksklusion af de ti familier med retinoblastom og de 23 familier med andre kendte cancersyndromer blev SIR-værdien for cancer blandt søskende i intervallet 0-19 år reduceret fra 1,7 til 1,0 (48 observerede tilfælde; 48,2 forventede, 95%'s sikkerhedsgrænser 0,7-1,3). Ca. 40% af alle cancertilfælde blandt indekspatienters søskende i denne aldersgruppe kan således forklares ved kendte, arvelige faktorer, mens 60% er uforklarede.

Blandt søskende, der blev fulgt op i voksenalderen (20 år eller mere), blev der observeret 271 cancertilfælde mod 235,9 forventede tilfælde (SIR 1,15; 95%'s sikkerhedsgrænser 1,02-1,29). Resultatet kunne primært tilskrives en signifikant 30%'s øget risiko i aldersgruppen 20-29 år (Tabel 1). Forholdet mellem det observerede og det forventede antal tilfælde af cancer var derimod ikke forøget i aldersgruppen over 30 år. Tabel 4 viser cancermønsteret hos de søskende, der blev fulgt op i voksenalderen, igen - som i Tabel 2 - fordelt på indeksbarnets cancerform. Også i denne analyse fandt vi, at det var kombinationer af cancerformer, som er karakteristiske for kendte arvelige syndromer (1, 2), som gav de mest signifikante resultater. Efter eksklusion af 23 familier (23 indekspatienter og 26 cancertilfælde blandt søskende) med velkendte cancersyndromer (Tabel 4), blev SIR-værdien for cancer blandt søskende i aldersintervallet 20-29 år reduceret fra 1,3 til 1,0 (0,8-1,3). Omkring 25% af alle cancertilfælde blandt indekspatienternes søskende i dette aldersinterval kan således forklares ud fra kendte, arvelige faktorer, mens 75% er uafklarede.

Diskussion

Cancermønsteret, som det tegnede sig blandt søskende og forældre til børn med cancer, giver ikke belæg for at tro, at hidtil ukendte arvelige cancersyndromer spiller en væsentlig rolle for forekomsten af cancer. Vores undersøgelse viste, at ca. 40% af de cancertilfælde, der opstår inden 20-års-alderen hos søskende til børnecancerpatienter, med stor sandsynlighed skyldes arvelige mutationer, som karakteriserer de kendte cancersyndromer. Det er bemærkelsesværdigt, at en eksklusion af blot 56 familier med sådanne syndromer fra de i alt 25.605 familier, som indgik i undersøgelsen, bevirkede, at cancerrisikoen blandt søskende ikke afveg fra cancerrisikoen i befolkningen generelt. Når man ser bort fra sjældne familiære cancersyndromer, kan cancer hos et barn derfor ikke generelt opfattes som en markør for en øget cancerrisiko blandt dets søskende.

En genetisk betinget cancer har ikke nødvendigvis kun baggrund i højpenetrante, men sjældne genmutationer, men kan måske også opstå på baggrund af særlige, genetiske polymorfier. Polymorfierne forekommer langt hyppigere i befolkningen, men penetransen er formentlig beskeden - hvis den eksisterer. Modsat genmutationer vil sådanne polymorfier næppe alene kunne identificeres ved undersøgelser af cancerforekomsten i familier, men ved molekylærepidemiologiske undersøgelser, der bedre er i stand til at belyse et eventuelt samspil mellem arvelige og miljømæssige årsager til cancer (10).

Vi afprøvede hypotesen om, at recessive tilstande spiller en betydende rolle i cancerætiologien. Resultaterne viste imidlertid, at vi ikke kunne associere risiko for cancer med recessive arvegange, når vi først havde ekskluderet et mindre antal familier med kendte cancersyndromer. Det harmonerer helt med resultater fra studier af cancerforekomsten i indgifte populationer, hvor forekomsten af recessive sygdomme var øget på grund af ægteskaber indgået mellem nære slægtninge (11).

Selv om vi kun har medtaget to generationer, mener vi ikke, at undersøgelsens mangel på identifikation af nye cancersyndromer skyldes en lav stati stisk styrke eller bias. De nordiske cancerregistre er næsten komplette og dækkede i 1990 en befolkning på 23 mio.. Det var derfor muligt at identificere praktisk taget alle børn og unge, der har været diagnosticeret med cancer fra cancerregistrenes start i 1940'erne og 1950'erne, og som har overlevet til startdatoen for de centrale personregistre i 1960'erne, eller som er født i tiden derefter. Ydermere synes identifikationen af søskendekohorten at have været næsten komplet, idet et gennemsnit på 2,65 børn per familie i undersøgelsen er i fin overensstemmelse med fertilitetsraterne fra samme periode (12). Risikoen for bias i selektionen af undersøgelsespersoner var derfor formentlig minimal. Mulighederne for informationsbias synes også at være minimale, idet undersøgelsesgruppen blev etableret og familierelationerne fastlagt, før koblingen af søskendegruppen til cancerregistrene blev foretaget, ligesom undersøgelsen bygger på data, der er indsamlet til administrative formål. En detaljeret beskrivelse af de fem nordiske cancerregistre forefindes i en fællesnordisk publikation (13).

Eftersom den maksimale opfølgningstid var 40 år, har vi ikke været i stand til at belyse cancerforekomsten blandt søskende over 50 år. Men netop i den aldersgruppe er cancer en hyppig sygdom. Fordi den relative risiko for cancer blandt søskende falder med stigende alder, mener vi imidlertid ikke, at det er sandsynligt, at en yderligere opfølgningstid vil afsløre stigende risiko for cancer i de ældre aldersklasser. Dog konkluderede man i en tvillingeundersøgelse, som er publiceret for nylig, at mellem 5% og hele 50% af visse cancerformer, herunder prostata-, bryst- og kolorektalcancer, kan tilskrives arvelige faktorer (14).

To andre større undersøgelser har belyst cancerrisikoen blandt søskende (15, 16). I en undersøgelse af omkring 37.000 dødsattester på børn og unge med cancer i USA fra perioden 1960-1967 (15) fandt Miller en forøget dødelighed som følge af leukæmi blandt formodede enæggede tvillinger og en forøget dødelighed som følge af hjernetumor blandt søskende i almindelighed. Dette er i god overensstemmelse med vore fund. For flere andre søskendepar var de tumorkombinationer, der var anført på dødsattesterne, i overensstemmelse med velkendte familiære cancersyndromer, uden at det dog var muligt at drage endelige konklusioner på grund af begrænsede diagnostiske informationer og få søskendepar med cancerdød. I et engelsk incidensstudie, der i starten dækkede perioden 1953-1974 (16), og som senere blev opdateret til udgangen af 1993 (17), inkluderede man omkring 51.000 børn med cancer, der var registreret i det engelske, nationale børnecancerregister. Slægtskabsrelationerne viste, at 463 af disse børn var brødre eller søstre fra i alt 225 ubeslægtede familier. De beskrevne cancermønstre hos en stor del af disse søskendepar var forenelige med kendte genetiske syndromer, men egentlige estimater for cancerrisiko blandt søskende forefindes ikke i publikationen. I undersøgelsen fra 1977, der kun dækker den tidligste del af perioden, og som var baseret på 75 af de 225 familier med to eller flere børn med cancer, rapporterede Draper et al (16) om en fordoblet risiko for cancer blandt søskende til børn med cancer efter eksklusion af søskendepar med formodede genetiske cancersyndromer. Vi er ikke i stand til at afgøre, hvorfor vore resultater er forskellige fra resultaterne af det engelske studie, men forskellene kan skyldes, at det engelske studie er anderledes tilrettelagt, at det er mindre, at det har en kortere opfølgningstid eller en kombination af disse faktorer.

Problemstillingen har også været belyst i adskillige kasuistikker, samt i epidemiologiske undersøgelser af enkelte cancerformer (referencer, se originalpublikationen). Undersøgelserne bidrager dog kun i ringe omfang til en belysning af nye arvelige cancersyndromer, fordi de - på nær nogle ganske få studier af familiær forekomst af retinoblastom (18, 19) - generelt bidrager med et meget begrænset undersøgelsesmateriale; tilsvarende er risikoestimaterne ofte baseret på færre end fem søskendepar med cancer.

De søskende, som indgik i vores nordiske undersøgelse, havde i de første ti leveår en risiko for cancer, der var 2-3 gange højere end risikoen i den alderssvarende del af de nordiske befolkninger generelt. I aldersgruppen 10-29 år var overrisikoen reduceret til 20-30% for helt at forsvinde i aldersgruppen 30 år eller mere. Resultaterne synes at vise, at risikoen for cancer hos søskende til børn og unge med et arveligt cancersyndrom kun er forhøjet i det aldersinterval, hvor indekspersonerne fik deres cancer diagnosticeret - nemlig i barne- og ungdomsårene. Den øjensynlige mangel på sammenhæng mellem cancer tidligt i livet og cancer i voksenalderen stemmer overens med resultaterne fra en befolkningsbaseret, dansk undersøgelse af risikoen for cancer blandt forældre til børn med cancer (4). Efter 30-års-alderen menes miljø- og livsstilsfaktorer at få stigende betydning som årsag til cancer. Set på den baggrund må det konstateres, at den manglende sammenhæng mellem cancer tidligt i livet og i voksenalderen, som det er dokumenteret i denne søskendeundersøgelse, samtidig viser, at der øjensynlig ikke er fælles miljøfaktorer i søskendeflokkene under opvæksten, som får indflydelse på det efterfølgende cancermønster. For bedre at kunne belyse et eventuelt samspil mellem miljømæssige faktorer og genetisk følsomhed for forekomsten af cancer, især for de cancertilfælde, der diagnosticeres senere i livet, er der behov for en udvidelse af opfølgningsperioden og for molekylærepidemiologiske studier.

Jeanette Falck Winther, Institut for Epidem