Cancer testis

Tumorer i testiklerne udgår i 95% af tilfældene fra germinalcellerne. Germinalcelletumorer kan også opstå uden for gonaderne specielt svarende til midtlinjestrukturer som retroperitoneum, mediastinum eller corpus pineale. Behandling af ekstragonadale tumorer følger samme retningslinjer som behandlingen af cancer testis.

Mere end 90% af patienterne med germinalcelletumorer bliver kureret for deres sygdom. Behandlingen har ændret sig betydeligt inden for de seneste 20 år, væsentligst på baggrund af muligheden for anvendelse af cisplatinholdig kombinationskemoterapi. I de europæiske lande er mortaliteten for avancerede stadier således faldet fra 81% i slutningen af 1970'erne til 7% i slutningen af 1990'erne (1).

Epidemiologi

Testiscancer er den hyppigste maligne sygdom hos mænd i aldersgruppen fra 15 år til 35 år. Der er i øjeblikket 300 nye tilfælde om året svarende til en incidens på ca. 10 per 100.000 mænd. Incidensen er næsten tredoblet i de seneste 50 år. Danmark har en af de højeste incidensrater af testiscancer i verden. Årsagen til dette er ukendt.

Ætiologi og patogenese

Årsagen til germinalcelletumorer er ukendt. Formodentlig udvikles alle tilfælde af cancer testis fra præmaligne forandringer i form af carcinoma in situ (CIS). De første anlæg til CIS menes at opstå allerede i fostertilstanden og er formentlig betinget af udefrakommende påvirkninger af den gravide kvinde i form af hormonforstyrrende stoffer med enten østrogen eller anti-androgen effekt. Flere videnskabelige arbejder støtter denne hypotese (2, 3). Der ses ophobning af tilfælde af testiscancer i enkelte familier. Kryptorkisme disponerer for udvikling af germinalcelletumorer udgået fra henholdsvis testis og mediastinum. Patienter født med kryptorkisme har en 4-5 gange øget risiko for testiscancer i forhold til individer med testes i scrotum og formodentlig en endnu større risiko ved bilateral kryptorkisme. Der er ligeledes en højere livstidsrisiko af cancer testis hos patienter med hiv-infektion. En let øget risiko ses desuden hos patienter med Klinefelter-syndrom.

En mulig sammenhæng mellem cancer testis og sædkvalitet er foreslået, idet man hos 25% af patienter med unilateral cancer testis finder svære abnormiteter i deres spermatogenese i den kontralaterale testis (4). Sammenhængen mellem infertilitet og cancer testis understøttes af et større studie fra den danske population. Dette studie har set på danske mænd, der er født mellem 1945 og 1980, og deres biologiske børn. Mænd, som blev identificeret via Cancerregisteret pga. udvikling af cancer testis, havde en lavere standardiseret fertilitetsratio (0,93), og en lavere andel af biologiske sønner (48,9%) end almenbefolkningen (51,3%) (5). I en anden undersøgelse så man på kohorten af mænd, som havde fået undersøgt deres sæd pga. infertilitet. Mænd med et sædcelleantal på under 20 x 106 sædceller per ml havde en 2,3 standardiseret incidensratio for cancer testis (6).

Histologiske typer

Germinalcelletumorer deles op i seminomer og non-seminomer. De rene seminomer udgør ca. halvdelen af alle testikulære germinalcelletumorer. De fleste non-seminomatøse tumorer er blandingstumorer med indhold af flere forskellige celletyper, hvoraf seminom kan være en af komponenterne. De øvrige celletyper her udgøres af embryonalcellekarcinom, endodermal sinustumor, choriokarcinom og teratom. Hvis der findes både seminom og non-seminom i samme tumor, behandles den pågældende patient som havende en non-seminom tumor, idet denne tumorform er den mest aggressive.

Carcinoma in situ

Hos 5% af patienterne med unilateral cancer testis kan der påvises carcinoma in situ (CIS) i den kontralaterale testis, mens dette gælder for ca. 40% af patienter med ekstragonadal germinativ tumor i retroperitoneum. I modsætning hertil er der kun påvist CIS i en eller begge testikler i ganske få tilfælde hos patienter med en primærtumor i mediastinum.

Ubehandlet er risikoen, for at CIS udvikler sig til invasiv cancer, 50% inden for fem år (7), og man regner med, at alle tilfælde af CIS på et eller andet tidspunkt vil udvikle sig til en invasiv cancer. Spontan regression af CIS er aldrig påvist. CIS kan udvikle sig til alle former for germinative tumorer bortset fra det spermatocytiske seminom, og det formodes at alle disse tumorer forudgås af CIS.

Tumormarkører

Alfa-føtoprotein (AFP) udskilles kun af non-seminomatøse tumorer, specielt embryonalcellekarcinomer og blommesækstumorer. Mellem 40% og 60% af patienter med metastatisk sygdom har øget serumkoncentration af AFP. Forhøjet AFP kan også ses hos patienter med leverskade (induceret af infektion, medicin eller alkohol), hepatocellulære karcinomer og andre kræftsygdomme, der udgår fra gastrointestinalkanalen. Øget koncentration af human choriongonadotropin (HCG) ses primært ved choriokarcinomer, men der kan også påvises moderat forhøjede værdier ved seminomer. Øget HCG-koncentration ses hos mellem 40 og 60% af patienterne med metastatisk non-seminom og hos 15% til 20% af patienter med metastatisk seminom. Koncentrationen af tumormarkører bestemmes før, under og efter behandling samt i opfølgningsforløbet. Stigende koncentration af AFP og/eller HCG uden radiologiske eller kliniske fund er ensbetydende med aktiv sygdom og er tilstrækkeligt grundlag til at starte behandling. Laktatdehydrogenase (LDH) er en delvis markør for seminom.

Diagnostik

Størstedelen af patienterne har diffus forstørrelse af testiklen eller en knudret tumor, eventuelt ledsaget af tyngdefornemmelse, lokalt ubehag eller ømhed, mens smerter er mere sjældent. Infektioner i form af epididymit eller orkit er hyppigere end testiscancer, og derfor behandles mange af patienterne ofte i første omgang med antibiotika. Smerter vil være et fremtrædende symptom ved disse tilstande. Hvis forandringerne ikke forsvinder på antibiotika inden for tre uger, bør der foretages en UL-scanning af testiklen. Ved gynækomasti hos yngre mænd bør man altid overveje en HCG-producerende germinalcelletumor.

Hos patienter mistænkt for at have cancer testis foretages der UL-scanning af scrotum, måling af tumormarkører i serum og efterfølgende radikal ingvinal orkiektomi. Alle patienter i Danmark får i samme seance som orkiektomien foretaget biopsi fra den kontralaterale testis med henblik på påvisning af CIS.

Retroperitoneale primærtumorer forårsager ofte rygsmerter eller en abdominal udfyldning. Patienter med primærtumorer i mediastinum kan have symptomer i form af åndenød, brystsmerter eller vena cava superior-syndrom

Ved fund af midtlinjetumorer uden kendt udgangspunkt hos mænd under 50 år bør man altid udrede patienten for en ekstragonadal germinativ tumor, og er der berettiget mistanke om denne diagnose, bør patienten behandles som havende en sådan.

Alle patienter med ekstragonadale germinative tumorer bør have foretaget bilaterale testisbiopsier inden yderligere behandling.

Stadiuminddeling

Ved stadium I-sygdom er canceren lokaliseret i d en ene eller i begge testikler. Ved stadium II-sygdom er der spredning til de retroperitoneale glandler. Dette stadium underopdeles i A, B og C, hvor glandlerne er henholdsvis <2 cm, ≥2 cm og <5 cm, eller ≥5 cm. Ved stadium IIIA er der spredning til glandler over diaphragma og ved stadium IIIB er der ekstralymfatisk spredning.

The International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) har i 1997 (8) publiceret et stadieinddelingssystem for metastatiske germinalcelletumorer (stadium II-IV), som baseret på histologi, metastaselokalisation og markører og deler patienterne op i en god prognostisk gruppe (femårsoverlevelse ca. 90% ), en intermediær prognostisk gruppe (femårsoverlevelse ca. 75%) og en dårlig prognostisk gruppe (femårsoverlevelse ca. 50%). Dette system er blevet accepteret af alle grupper, som beskæftiger sig med behandling af testiscancer, og det er derfor nu muligt at sammenligne resultater inden for de forskellige prognostiske subklassifikationer (Tabel 1 ).

Som et led i stadieinddelingen foretages CT af abdomen og pelvis samt røntgen af thorax, og desuden måles tumormarkører i form af AFP, HCG og LDH. Patienter med dårlig prognose skal desuden have foretaget CT af cerebrum og knoglescintigrafi.

CT i forbindelse med stadieinddeling hos patienter med testiscancer bør vurderes af specialister, idet man i tidligere studier har fundet, at frekvensen af patologisk stadium I var 12% hos patienter, som radiologisk var defineret som havende stadium II-sygdom og dermed potentielle kandidater til kemoterapi. Marginalt forstørrede lymfeknuder bør følges op med ny scanning eller biopsi, idet lymfeknuder i retroperitoneum, som måler mellem 10 mm og 20 mm, i 70% af tilfældene indeholder metastatisk sygdom.

Anvendelsen af PET ser ud til at kunne forbedre stadieinddelingen hos patienter med stadium I non-seminom i forhold til CT (9). For stadium I-non-seminom er det blevet vist, at vaskulær indvækst i lymfe- eller blodkar er den væsentligste risikofaktor for udvikling af lymfeknudemetastaser eller hæmatogen spredning. Recidivraten hos disse patienter er omkring 50%. På europæisk plan er en protokol under udvikling, hvor patienter med vaskulær indvækst samtidig med en positiv PET skal have 2-3 serier adjuverende kemoterapi, mens patienter med vaskulær invasion og negativ PET skal følges med kontrol.

Behandling

Den primære behandling af patienter med cancer testis er altid radikal orkiektomi mens den efterfølgende behandling er afhængig af histologi og stadium.

Carcinoma in situ

Hvis der påvises CIS i den kontralaterale testis tilbydes patienten lokaliseret strålebehandling af testiklen. Der anvendes en beskeden stråledosis (16 Gy på otte fraktioner), som fjerner CIS-forandringerne og forhindrer udvikling af en ny testis tumor, samtidig med at en del af kønshormonproduktionen bevares. Strålebehandling gives uafhængigt af patientens øvrige behandling, herunder også hvis patienten skal have kemoterapi. Dette skyldes en betydelig risiko for recidiv af CIS eller udvikling af invasiv vækst selv hos patienter der har modtaget cytostatisk behandling.

Seminom stadium I

Hvis stadieinddelingsproceduren ikke giver mistanke om sygdomsspredning, betragtes patienten som havende stadium I-sygdom. I Danmark følges disse patienter med ambulante kontroller - såkaldt surveillance. For patienter med seminom stadium I gælder det, at ca. 20% får recidiv i kontrolforløbet, hvoraf ca. 65% opstår inden for det første år, og ca. 95% inden for de første to år. I et dansk arbejde (10) er det påvist, at risikoen for recidiv øges med det patologiske mål af testistumoren, således at recidivfrekvensen stiger til 35% hos patienter med et patologisk tumor mål på 6 cm eller derover. Disse patienter tilbydes nu adjuverende strålebehandling mod de paraaortiske og samsidige pelvine lymfeknuder med en totaldosis på 24 Gy fordelt på 13 fraktioner. Helbredelsesfrekvensen for gruppen som helhed er tæt på 100%.

Standardbehandlingen for klinisk stadium I-seminom er i de fleste andre lande adjuverende strålebehandling mod de paraaortiske lymfeknuder. Dette medfører en incidens af sekundær malignitet på 1%, 1% og 6% efter henholdsvis fem, ti og 15 år. Recidivraten efter adjuverende strålebehandling er ca. 4%. Et stort europæisk studie med deltagelse af danske centre har i 2001 afsluttet inklusion af patienter med seminom stadium I randomiseret til enten adjuverende strålebehandling eller en enkelt dosis carboplatin. Resultaterne fra denne undersøgelse afventes og kan muligvis ændre behandlingsstrategien for disse patienter radikalt.

Seminom stadium II A og B

Standardbehandlingen for seminom stadium II A og B (retroperitoneale lymfeknudemetastaser under 5 cm) er strålebehandling på samme måde som ved stadium I, men med en ekstra stråledosis (boostbehandling) på 10 Gy fordelt på fem fraktioner mod selve lymfeknudemetastasen med en 2 cm stor margin. Recidivraten efter denne behandling er ca. 7%, og af disse vil langt de fleste vil blive kureret ved efterfølgende kemoterapi. Den samlede overlevelse er omkring 95%.

Seminom stadium II C-IV

Disse patienter får kemoterapi på samme måde som patienter med avancerede non-seminomer. Femårsoverlevelsen ligger her mellem 75% og 80%.

Non-seminom stadium I

Der er i øjeblikket tre behandlingsmuligheder for patienter med non-seminom stadium I: retroperitoneal lymfeknudedissektion, surveillance eller adjuverende kemoterapi med to serier bleomycin/etoposid/cisplatin (BEP). Retroperitoneal lymfeknudedissektion anvendes mange steder i udlandet, specielt i USA. Operationen kræver høj kirurgisk ekspertise. For 70% af patienterne er det kirurgiske indgreb unødvendigt, og på trods af operationen vil ca. 12% af patienterne alligevel udvikle fjernmetastaser og dermed få behov for kemoterapi. I Danmark anvendes udelukkende surveillance. Omkring 30% af patienterne vil få recidiv, hvoraf ca. 95% vil opstå inden for det første år. Ved recidiv gives kemoterapi og samlet ligger overlevelsen for patienter, der initialt har stadium I-sygdom, på mellem 98% og 100%.

Non-seminom stadium II-IV

Standardbehandlingen for avanceret seminom (stadium II C-IV) og non-seminom (stadium II-IV) er tre serier BEP for den gode prognosegruppe, og fire serier BEP for den intermediære og dårlige prognosegruppe i henhold til den internationale klassifikation. Standardbehandlingen for den gode prognostiske gruppe har indtil for kort tid siden ligeledes været fire serier BEP, men en nylig publikation fra European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (11) med deltagelse af danske centre har sammenlignet tre serier BEP med fire serier BEP. To års opfølgning på dette studie viser nu, at der ikke er nogen signifikant forskel mellem de to behandlingsarme.

For at forbedre behandlingsresultaterne for gruppen med intermediær prognose foregår der i EORTC-regi for øjeblikket en randomiseret undersøgelse mellem fire serier BEP + Taxol (paclitaxel) sammenlignet med fire serier standard-BEP. For den dårlige prognostiske gruppe er der gennemført et utal af undersøgelser for at forbedre behandlingsresultaterne. Mange af disse undersøgelser har inkluderet højdosiskemoterapi med efterfølgende indgift af stamceller for at forkorte perioden med leuko- og trombocytopeni. Det er dog i øjeblikket uafklaret, om et sådant koncept vil forbedre prognosen hos patienter i de nne gruppe. Spørgsmålet undersøges for øjeblikket dels i et amerikansk studie, dels i et EORTC-studie, hvor patienterne randomiseres til enten fire serier standard-BEP eller en serie standardkemoterapi efterfulgt af tre serier højdosiskemoterapi med cisplatin, etoposid og ifosfamid efterfulgt af stamcellesupport. De onkologiske afdelinger på Rigshospitalet og i Århus deltager begge i disse undersøgelser.

Den femårs recidivfrie overlevelse for patienter med henholdsvis god, intermediær og dårlig prognose fremgår af Tabel 1 og Fig. 1.

Recidivbehandling

Chancerne for helbredelse ved recidiv efter cisplatinbaseret kemoterapi ligger på mellem 25% og 50%. De dårligste behandlingsresultater opnås hos patienter, der er platinresistente. Der findes ikke noget standardrecidivregimen, og både højdosiskemoterapi med stamcellesupport samt kemoterapi i standarddoser anvendes til denne patientgruppe. Så længe der ikke findes en standardrecidivbehandling, bør disse patienter primært behandles som led i kliniske protokoller.

Kirurgi for resttumor efter kemoterapi.

Efter kemoterapi vil der hos ca. 25% af patienterne fortsat være en resttumor. Adskillige publikationer har gennem de seneste mange år diskuteret den sekundære kirurgis rolle ved behandling af disse resttumorer. Det er for nylig endnu engang blevet påvist (12), at et maturt teratom i resttumor bør fjernes kirurgisk, idet knap 20% af disse patienter får recidiv inkl. recidiv af voksende maturt teratom. Medical Research Council (13) har gennemført en stor retrospektiv analyse af 163 patienter, som fik foretaget sekundær kirurgi efter kemoterapi. Efter en median opfølgningsperiode på syv år havde 25% af de patienter, der havde fået foretaget inkomplet resektion, recidiv eller progression. Hos de patienter, der fik foretaget komplet resektion af resttumoren, var tilstedeværelsen af embryonalt karcinom den mest signifikante risikofaktor for senere progression. Denne gruppe havde en toårs progressionsfri overlevelse på kun 12,5% sammenlignet med 98% i den gruppe, hvor der ikke fandtes embryonalcellekarcinom eller andre vitale maligne celler i resttumoren.

Hovedproblemet, hvad angår resttumorer efter kemoterapi, omhandler dermed patienter, der er behandlet for non-seminomatøse tumorer. Seminomatøse resttumorer består oftest af nekrose/fibrose, og her er det almindeligvis tilstrækkeligt nøje at følge udviklingen af resttumoren, hvis denne er under 3 cm. Ved non-seminomer er risikoen for indhold af teratom i resttumor størst ved indhold af teratom i primære testistumorer og ved en cystisk resttumor. Strategien er at resecere alle resttumorer over 2 cm samt alle cystiske resttumorer uafhængig af størrelsen.

Organisatoriske problemer

For et antal forskellige cancertyper foreligger der nu data på, at behandling givet på højt specialiserede afdelinger medfører bedre resultater end behandling givet på ikke-specialiserede afdelinger Dette gælder også for sjældne cancerformer som testiscancer, hvor det kan være vanskeligt at opnå og opretholde en betydelig ekspertise. I Danmark behandles cancer testis på 12 institutioner, hvoraf seks institutioner ser 20 eller færre patienter om året.

I et nyligt arbejde af Collette et al (14) blev det vist, at overlevelsen var signifikant dårligere på afdelinger, der behandlede relativt få patienter med dissemineret testiscancer end på afdelinger, der behandlede et større antal patienter. Årsagerne til dette så ud til at være en større tendens til at reducere dosis af kemoterapi, at udskyde behandlingen og hyppigere tilfælde af svære bivirkninger til behandlingen inkl. behandlingsrelaterede dødsfald. Der har ligeledes været en tendens til, at kirurgerne opnåede mindre erfaring med fjernelse af resttumor på de institutioner, der behandler få patienter. Ovenstående analyse er retrospektiv og bør konfirmeres i en prospektiv undersøgelse. Dette ændrer dog ikke ved, at der i Danmark er alt for mange afdelinger, som tager sig af postorkiektomibehandlingen af cancer testis, og der er i øjeblikket endnu flere afdelinger, som planlægger at påtage sig denne opgave. Denne hjemtagningspolitik i amterne er ikke i overensstemmelse med den nationale kræftplan, som anbefaler, at de mere sjældne tumortyper samles på de onkologiske centerafdelinger. Efter orkiektomi bør udredning, kontrol og behandling af patienter med cancer testis foregå på en af de fem onkologiske centerafdelinger, og behandling af patienter i intermediær og dårlig prognose gruppe bør yderligere centraliseres på fx to af disse centre.

Særlige problemer og visioner for fremtiden

Overstående centralisering af behandlingen af patienter med cancer testis er i realiteten den væsentligste vision for fremtiden, dels for at sikre at alle patienter får den bedst mulige behandling, og dels for på denne måde at have tilstrækkeligt med patienter til at kunne deltage i undersøgelser med det formål yderligere at kunne forbedre resultaterne for denne gruppe af patienter.

Bagvedliggende årsager til den høje frekvens af cancer testis i Danmark bør belyses nærmere.

Ved stadium I er det vigtigt at kunne udvælge de patienter, der har størst risiko for recidiv med henblik på eventuel tidligere at kunne indsætte behandling. Som anført vil man muligvis få glæde af PET. Desuden forventes det, at nye molekylærbiologiske faktorer vil kunne få betydning. Det er således påvist, at overekspression af vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) er en uafhængig prædiktiv faktor for udvikling af lymfeknude- eller fjernmetastaser ved stadium I-seminom og non-seminom (15). Denne og andre molekylærbiologiske prognostiske faktorer vil sammen med kendte kliniske og histopatologiske faktorer kunne få betydning for selektion af patienter til forskellige behandlingsstrategier.

I de avancerede stadier - ved intermediær og dårlig prognose gruppe - pågår der undersøgelser af mere intensiv kemoterapi på samme måde som ved recidiv efter kemoterapi med henblik på at forbedre overlevelsesresultaterne.

På baggrund af den høje helbredelsesrate er det også meget vigtigt at undersøge senfølger efter de forskellige behandlingsformer. En del af disse senfølger er kendte, men detaljerede opfølgningsundersøgelser vil utvivlsomt medføre ny væsentlig viden på området. Ca. 40% af patienterne med cancer testis er fertile på diagnosetidspunktet, 35% er subfertile, og 25% infertile, og de to førstnævnte grupper bør tilbydes sæddeponering inden eventuel behandling. Strålebehandling og/eller kemoterapi kan på længere sigt medføre behandlingskrævende hypogonadisme og opfølgning af patienternes hormonstatus er derfor vigtig. Foruden neuro-, nefro- og ototoksicitet er der også rapporteret (16) en ca. syv gange øget frekvens af hjertetilfælde hos patienter fulgt i mere end ti år efter behandling for cancer testis. Ligeledes er det rapporteret, at man hos behandlede patienter kan påvise cirkulerende platin i mere end ti år efter behandling. Betydningen heraf er uafklaret.

Reprints: Kirsten Gedske Daugaard , onkologisk klinik 5073, Finsencentret, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: gedske@rh.dk

Antaget den 3. maj 2002.

H:S Rigshospitalet, onkologisk klinik, og

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, onkologisk afdeling.

1. Aareleid T, Sant M, Hédelin G and the Eurocare Group. Improved survival for patients with testicular cancer in Europe since 1978. Eur J Cancer 1998; 34: 2236-40.
2. Weir HK, Marett LD, Kreiger N, Darlington GA, Sugar