Cancer under graviditeten

Cancer under en graviditet forekommer sjældent [1]. Det ses hos en ud 1.000 gravide [2, 3]. I et nyt dansk registerstudie fandt man en incidens for graviditetsassocieret cancer på 89,6 ud af 100.000 graviditeter [4]. Graviditetsassocieret cancer blev defineret som cancer, der var diagnosticeret inden for 30 dage før konception til et år post partum, og de hyppigst forekommende cancerformer var malignt melanom, cervixcancer og mammacancer [4] (Figur 1). Man fandt et øget antal graviditetsassocierede cancere med en årlig stigning på 2,9%. Stigningen kunne ikke alene forklares ved, at mødrene var blevet ældre, selvom stigningen var mindre efter justering for mors alder.

I et populationsbaseret studie fandt en australsk gruppe en lignende stigning i incidens fra 112,3 til 191,5 pr. 100.000 graviditeter [5]. Stigningen kunne også her kun delvist forklares ved, at kvinder udsætter graviditet til senere i livet.

Den store spredning gør det nødvendigt med et tværfagligt samarbejde mellem mange forskellige specialer (Tabel 1). Det er en specialistopgave på højeste niveau, og den bør kun varetages på få centre.

I denne artikel har vi valgt at fokusere på sammenfald af cancer og graviditet, dvs. når man får diagnosticeret cancer under graviditeten, eller man bliver gravid under cancerbehandlingen. Her er et stort dilemma.

UDREDNING VED MISTANKE OM CANCER

Cancerdiagnosen bliver ofte forsinket, da symptomerne ofte ligner graviditetsgener. Desuden bidrager forandringerne i fysiologi og anatomi til at diagnostikken besværliggøres og forsinkes. Den gravide får ofte godartede hudforandringer, der er forårsaget af normale hormonelle forandringer, i form af striae gravidarum, hyperpigmentering, cloasma, spider-
telangiektasier og palmart erytem. Derfor kan det være svært at opdage et malignt melanom, som er den hyppigste cancerform blandt yngre danske kvinder. Man bør derfor være liberal med biopsi af suspekte hudforandringer.

Vaginal blødning i graviditeten undersøges først og fremmest med abdominal og vaginal ultralydskanning. Vaginal inspektion er mere besværligt – især i den sidste del af graviditeten – og kan undlades, hvis man ikke tænker på, at cancer kan være en sjælden differentialdiagnose især ved vedholdende vaginal blødning eller blodigt udflåd.

Tumorer i brystet eller aksillært bør undersøges hos gravide på samme måde som hos ikkegravide. Det kan være vanskeligt at palpere og mærke forskel på cancer og godartede tumorer eller graviditetsbetingede forandringer. Mammografi kan ligeledes være svær at tolke hos gravide. Ultralydundersøgelse og biopsi kan udføres som sædvanligt, og sentinel node-proceduren er sikker [6]. Der er imidlertid ikke international konsensus herom, idet sentinel node-proceduren ikke er anbefalet i guidelines fra American Society of Clinical Oncology.

Generelle retningslinjer for diagnostik og stadieinddeling fremgår af en artikel fra 2014 [7]. Heraf fremgår det, at man bør minimere eksponering for ioniseret stråling, men ikke afstå fra undersøgelser, som er nødvendige for diagnostik og behandling. Røntgenundersøgelse af thorax og mammografi med abdominal afskærmning er sikkert og kan frit anvendes. MR-skanning kan også anvendes uden restrik-
tioner. CT og PET bør om muligt undgås, hvis der er gode alternativer.

Knoglemarvsbiopsi er sikkert, og diagnostisk laparoskopi eller andre typer af kirurgi kan udføres, hvor pladsforholdene tillader det [7].

BEHANDLING AF GRAVIDE MED CANCER

Lægers viden om og holdning til behandlingsmuligheder for gravide med cancer blev forsøgt belyst i et europæisk studie fra 2013 [8]. Et spørgeskema blev besvaret af 142 læger, som potentielt varetog behandling af gravide med cancer. Konklusionen var, at den nuværende behandling ikke er i tråd med den seneste evidens på området. Et flertal af lægerne brugte behandlingsstrategier, som ikke anbefales i dag; graviditeten blev afbrudt, behandlingen af canceren var forsinket, og iatrogen præterm forløsning blev iværksat.

I Danmark har man, især hvad angår brystkræft, fulgt de internationale anbefalinger. Danish Breast Cancer Group har specifikke retningslinjer for behandling af gravide med brystkræft, hvor behandling ud over kirurgi er kemoterapi, der generelt kan gennemføres i andet og tredje trimester, mens endokrin terapi og strålebehandling først gives efter fødslen.

Pga. den sjældne forekomst og manglende mulighed for at lave randomiserede studier stammer vores viden i dag fra små retrospektive studier og dyreforsøg. Næsten alle former for kemoterapi er teratogene i dyreforsøg. Imidlertid er den dosis, der bruges hos mennesker, lavere end den mindste teratogene dosis, der er brugt i dyreforsøg. Denne information er vigtig at få formidlet til gravide med cancer. Generelt er det hensigtsmæssigt at tilbyde en gravid med cancer detaljeret information i et tværfagligt team, før hun starter behandling med kemoterapi [3, 9, 10].

I en ny og omfattende guideline fra 2013 udarbejdet af Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada anbefales følgende overvejelser ved behandling med kemoterapi under graviditet: 1) Ved langsomtvoksende cancer, der diagnosticeres i første trimester, afventes behandling med kemoterapi til andet trimester under tæt overvågning for eventuel progression af sygdommen. 2) Ved aggressiv, fremskreden eller udbredt cancer, der diagnosticeres i første trimester, kan en forsinkelse true moderens liv,
og behandlingen skal påbegyndes umiddelbart, alternativt anbefales afbrydelse af graviditeten. Eksempler herpå er avanceret og/eller recidiv af Hodgkins lymfom, aggressiv non-Hodgkins lymfom, højaggressive (Burkitts og Burkittslignende) lymfomer eller akut leukæmi.

Kemoterapibehandling i andet og tredje trimester medfører ikke kongenitte malformationer. For-modet påvirkning af fosterets centralnervesystem (CNS) i form af skadelige kognitive forstyrrelser har været under mistanke, pga. fortsat udvikling af CNS efter organogenesen. Imidlertid har man i langtids-opfølgningsstudier, dog små i antal, ikke kunnet påvise dette [2, 11]. Selvom evidensen ikke peger på en øget forekomst af kongenitte malformationer, er det ikke helt uden risiko at give kemoterapi i andet og tredje trimester. Methotrexat er således udtalt myelosupprimerende i andet og tredje trimester, og kemoterapi givet under en graviditet øger risiko for intrauterin væksthæmning.

Selve tidspunktet for forløsning af barnet bør af hensyn til moderen være 2-3 uger efter sidste behandling med kemoterapi, hvilket muliggør restituering af knoglemarven. Desuden har nyfødte og især præterme begrænset kapacitet til at metabolisere og eliminere medicin, pga. immature organer som lever og nyrer. For barnets vedkommende er det optimale forløsningstidspunkt således så langt henne i graviditeten som muligt for at undgå præmaturitet og 2-3 uger efter kemoterapi for at opnå medicinudskillelse via placenta [3, 9].

FREMTIDIG FERTILITET

Behandlingen med terapeutiske midler som radikal kirurgi, stråling og kemoterapi er behæftet med risiko for at skade kvindens fertilitet. Det er således vigtigt, at kvinden får kvalificeret og specialiseret rådgivning om fertilitet parallelt med diagnostikken og før iværksættelse af behandlingen [12-14]. Dette er centralt for livskvaliteten, idet graden af information, den behandling, man har fået, og det potentielle graviditetsudfald (afbrydelse, præterm forløsning, misdannelser etc.) er direkte relateret til stressniveau, fortrydelse af behandlingsvalg og overordnet livsglæde [12, 13, 15].

De forskellige behandlinger påvirker fertiliteten på forskellig vis og kan opdeles i lav-, mellem- og højrisikogrupper [12, 16]. Patienterne bør rådgives om disse risici for at kunne træffe et informeret valg om f.eks. afbrydelse af graviditeten, behandlingsregime, og hvorvidt de ønsker at opsøge fertilitetsbevarende procedurer før behandlingsstart.

Forskellige tiltag til bevarelse af fertiliteten hos kvinder, der har risiko for ovariedysfunktion i form af tidlig menopause, er embryo- og oocytkryopræservering og ovarievævkryopræservering [12, 13, 16-20], hvilket er specielt relevant for unge gravide, som rammes af cancer og ønsker graviditet i fremtiden.

Risikoen for malign infiltration i kryopræserveret ovarievæv skal nøje overvejes i forhold til risikoen for at inducere relaps af den maligne sygdom.

FOSTRETS FØLSOMHED PÅ FORSKELLIGE
TIDSPUNKTER AF GRAVIDITETEN

For at udøve teratogen effekt på fostret skal stoffet have en tilstrækkelig høj koncentration, og den teratogene effekt afhænger af, hvornår eksponeringen finder sted i forhold til den embryonale udvikling
[9, 21-23]. Man taler her om tre perioder (Figur 2): 1) Alt eller intet-perioden, hvor eksponering for skadelige stoffer typisk medfører fosterdød og abort eller intakt overlevelse. 2) Organogenesen, der er den mest sensitive periode for teratogene skader. 3) Den føtale periode, hvor eksponering kan medføre væksthæmning og lav fødselsvægt samt afficere størrelsen og funktionen af flere organer.

DEN TRANSPLACENTÆRE SPREDNING

Bekymring for, om barnet også vil få cancer, fylder meget hos det kommende forældrepar og er et vigtigt element i rådgivningen. Parret kan beroliges med, at spredning af cancer til barnet sker yderst sjældent, idet placenta udgør en barriere. Metastaser til fosteret forudgås altid af placental invasion og er forbundet med dårlig prognose for den gravide, da det er tegn på dissemineret sygdom. Føtal spredning ses kun i de knap 22% af tilfældene, hvor der er placentainvolvering [24]. Formentlig udgør trofoblasten i placenta en fysisk barriere til afvisning af det fremmede antigen, der er udtrykt på de metastatiske celler. Man ved, at fagocytose af de maternelle celler i syncytiotrofoblasten er en normal proces under implantation, imidlertid har man også fundet fagocytose og destruktion af tumorceller i de villøse syncy-tiotrofoblastceller [25]. Derudover er fosterets im-
munforsvar i stand til at eliminere tumorceller, hvilket kan forklarer de tilfælde, hvor man har fundet tumorceller i navlesnorsblod, men aldrig manifest sygdom hos barnet [24].

Det anbefales dog i alle tilfælde at sende placenta til histologisk undersøgelse. Det er vigtigt, at resultatet af placentaundersøgelsen formidles til en onkolog og/eller hæmatolog samt en neonatolog.

OPFØLGNING AF BØRNENE

I et internationalt observationelt studie med 215 patienter, der havde cancer i graviditeten, undersøgte man såvel obstetrisk som neonatalt udfald [26]. Der var fem spontane aborter og 30 inducerede aborter, hvilket efterlod 180 graviditeter til opfølgning. Alle kvinder fik kemoterapi efter første trimester. Resultatet var, at kemoterapi i andet og tredje trimester ikke medførte en stigning i kongenitte malformationer, hvilket er i tråd med resultaterne af andre studier [21-23]. Det mest bemærkelsesværdige var, at præmaturitet var den eneste faktor, som havde betydning for morbiditeten hos disse børn, at 54,2% af børnene var født prætermt, og majoriteten, 89,7% af fødslerne var iatrogene, dvs. igangsatte eller ved planlagt kejsersnit. Forfatterne konkluderede, at gravide med cancer bør behandles i et multidisciplinært team med forebyggelse af iatrogen præmaturitet som en vigtig strategi i behandlingen.

Et endnu ikke publiceret case-kontrol-studie med 38 børn, som var udsat for kemoterapi in utero, og 38 alders- og kønsmatchede kontrolpersoner blev præsenteret af Frederic Amant et al ved ESMO kongressen i september 2014. Den mentale udvikling og hjertefunktionen ved toårs alderen var den samme i begge grupper.

Korrespondance: Berit Woetmann Pedersen, Obstetrisk Klinik, Juliane
Marie Centret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: berit.woetmann.pedersen@regionh.dk

Antaget: 12. marts 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. juni 2015

Interessekonflikter: