Cancerimmunterapi

Kirurgi, radioterapi, kemoterapi samt endokrin og targeteret behandling er en del af standardbehandlingen af kræft. Immunterapi har i de seneste ti år fundet plads i behandlingen ved flere kræftformer og er netop udnævnt til årets landvinding på verdens største kræftkonference ASCO 2017.

IMMUNSYSTEMET OG KRÆFT

Immunsystemet spiller en afgørende rolle i bekæmpelsen af kræft. De cytotoksiske cluster of differentiation (CD)8+ T-celler og hjælper CD4+ T-celler er centrale

i denne funktion. T-cellerne genkender ændrede antigener præsenteret via major histocompatibility complex (MHC)-molekylerne på overfladen af kræftceller. De ændrede antigener er ofte opstået gennem mutationer, hvilket medfører dannelse af såkaldte kræftproteiner, der adskiller kræftcellerne fra normale celler. Interaktion mellem T-cellereceptoren og MHC-molekylet med det ændrede antigen kan resultere i aktivering af T-cellen og føre til drab af kræftcellen [1, 2].

Som beskrevet af Hanahan & Weinberg udvikler neoplastiske celler en række kendetegn, hvoraf et er evnen til at undvige immunsystemet [3].

Inden undvigelsen formår immunsystemet formentlig at eliminere nogle af de neoplastiske celler. Elimi-ne-ringen er den første fase i cancer immunoediting; en teori, der beskriver tre faser, som neoplastiske celler gennemgår i deres samspil med immunforsvaret: 1)

I elimineringsfasen indgår interaktionen mellem først innate immunceller (især natural killer-celler) og derefter adaptive immunceller (især CD4+ T-celler og CD8+ T-celler) og de nyligt opståede neoplastiske celler. I denne fase har immunsystemet succes med at udøve et stærkt antitumorimmunrespons og eliminere neoplastiske celler. 2) Visse neoplastiske celler er varianter, der kan overleve elimineringsfasen. Sådanne celler overgår til ligevægtsfasen. I ligevægtsfasen vil immunsystemet fortsat udrydde neoplastiske celler med immunogen karakter, hvorimod neoplastiske celler med lav immunogen karakter, der er resistente over for immuncellerne, vil ekspandere og overgå til escape-

fasen. 3) Tumorcellerne kan opnå resistens over for immunsystemet gennem nedregulering af MHC-molekylet og ved at skabe et immunsuppressivt mikromiljø, bl.a. gennem opregulering af programmed death-ligand 1 (PD-L1), sekretion af immunhæmmende faktorer

(f.eks. indoleamin-2,3-dioxygenase (IDO)) og cytokiner eller øget tilstedeværelse af immunsuppressive immunceller. I escape-fasen formår de neoplastiske celler med resistent karakter at undslippe immunsystemet og danne den ekspanderende maligne tumor [4].

CANCERIMMUNTERAPI

Cancerimmunterapi er en behandlingsform, der har til formål at skubbe den immunologiske ligevægt mod eliminering af kræftcellerne.

IMMUNREGULERENDE ANTISTOFFER

En måde, hvorpå tumorceller kan tilegne sig resistens over for immunsystemet, er dysregulering af de såkaldte checkpoints i de immunregulerende signaleringsveje. Under normale fysiologiske forhold er disse altafgørende for beskyttelse mod autoimmunitet. De p.t. bedst beskrevne checkpointmolekyler er cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen (CTLA-4) og pro-

grammed cell death protein 1 (PD-1).

CTLA-4 og PD-1 udøver en regulerende effekt i forskellige stadier af et immunrespons. CTLA-4-stimule-ring forhindrer potentielt autoreaktive naive T-celler i at blive aktiveret i lymfeknuderne, hvorimod PD-1-stimulering negativt regulerer aktiverede T-celler i et senere stadie af et immunrespons primært i det perifere væv (f.eks. tumorvæv) [5]. CTLA-4 er hovedsageligt udtrykt på naive T-celler, og interaktion mellem CD80/CD86 på den antigenpræsenterende celle (APC) og CTLA-4 fører til hæmning af T-cellen. PD-1 er primært udtrykt på aktiverede T-celler. Liganden PD-L1 er navnligt udtrykt på dendritiske celler og makrofager, men kan også være udtrykt på tumorceller. Interaktion mellem PD-1 og PD-L1 fører til hæmning af T-cellerne og hindrer tumorcelledrab.

Idet mange af de immunregulerende signaleringsveje initieres af ligand-receptor-interaktioner, kan de blokeres af antistoffer, der er rettet mod disse [6] (Figur 1).

Malignt melanom har længe været kendt som en immunogen tumor, og afprøvning af immunterapi er bl.a. af den årsag ofte initieret i denne kræftform. Udviklin-gen af de nye immunregulerende antistoffer har således initialt fundet sted ved metastatisk melanom (MM).

Ipilimumab, et CTLA-4-antistof, var i 2011 den første checkpointhæmmer, der blev FDA-godkendt til behandling af MM. Nivolumab og pembrolizumab, der begge er PD-1-antistoffer, blev godkendt af FDA til behandling af MM i 2014. 20-26% af de patienter, der er blevet behandlet med ipilimumab, er i live tre år efter behandlingsstart. Efter tre år ses et plateau på overlevelseskurven som udtryk for, at denne andel af patienterne med stor sandsynlighed bliver langtidsoverlevere og fortsat er i live efter ti år [7]. Af patienter, der har MM og er blevet behandlet med nivolumab, er 34% fortsat i live fem år efter behandlingen [8]. Inden man begyndte at behandle med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab var femårsoverlevelsen omkring 16% (perioden 2005-2011) [9]. Kombinationsbehandling med ipilimumab og nivolumab blev i 2016 godkendt til patienter med MM (i Danmark til patienter med < 1% PD-L1-ekspression på tumorcellerne) og har vist imponerende responsrater på omkring 60%, men også svære bivirkninger hos 50% af de behandlede patienter [10, 11]. Flere PD-1- og PD-L1-antistoffer er godkendt til behandling af en række solide tumorer (Tabel 1).

Ved avanceret nonsmåcellet lungecancer (NSCLC) er pembrolizumab i dag andenlinjebehandling efter docetaxel hos patienter med < 50% PD-L1-ekspression, men førstelinjebehandling hos patienter med > 50% PD-L1-ekspression. Medianoverlevelsen hos patienterne med høj PD-L1-ekspression er 14,9 måneder, og hos patienter med lav PD-L1-ekspression er den 10,5 måneder, mens den i docetaxelgruppen er 8,5 måneder [12].

Indtil 2016, hvor atezolizumab blev godkendt af FDA, var der beskeden fremgang i behandlingen af avanceret blærekræft. Af patienter, som får recidiv efter førstelinjekemoterapi og efterfølgende behandles med atezolizumab, responderer 15% uanset PD-L1-ekspres-sion og 27% med høj PD-L1-ekspression, mens 10% responderer på kemoterapi [13].

Nivolumab blev godkendt til behandling af fremskreden renalcellekarcinom i 2016 på baggrund af en signifikant overlevelsesfordel hos tidligere behandlede patienter sammenlignet med overlevelsen hos patienter, der var blevet behandlet med everolimus. Patienterne, der var behandlet med nivolumab, havde en gennemsnitlig overlevelse på 25 måneder, og patienterne, der var behandlet med everolimus havde en gennemsnitlig overlevelse på 19,6 måneder [14].

På baggrund af en estimeret etårsoverlevelse på 36% i nivolumabgruppen mod 17% i kemoterapigruppen blev nivolumab godkendt af FDA i 2016 til behandling af hoved-hals-karcinomer [15].

Både nivolumab og pembrolizumab blev godkendt til behandling af recidiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom efter autolog stamcelletransplantation og brentuximabbehandling. Nivolumab og pembrolizumab har vist responsrater på hhv. 73% og 66% hos denne patientgruppe [16, 17].

ADOPTIV CELLETERAPI

Adoptiv celleterapi består af infusion af levende T-celler, der kan genkende og dræbe kræftceller. Typen af infunderede celler kan overordnet inddeles i tre: 1) tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) udvundet fra patientens egen tumor, 2) genetisk manipulerede T-celler med chimeric antigen receptor (CAR) og 3) T-celler med genetisk manipulerede T-cellereceptorer, som genkender specifikke antigener. De to første vil blive omtalt i det følgende afsnit.

Adoptiv T-celleterapi

Maligne tumorer er ofte infiltrerede af T-celler, såkaldte TIL, som specifikt genkender tumorantigener, men typisk er inaktiverede pga. det immunsupprimerende tumormikromiljø [18].

T-celleterapi baseret på TIL-ekspansion er en eksperimentel behandling, der består af infusion af 10⁹-10¹⁰ af patientens egne T-celler, der ex vivo er opformeret og aktiveret [19] (Figur 2).

Behandlingen er højt specialiseret og foregår i Danmark kun på Center for Cancer Immun Terapi (CCIT) på Herlev Hospital. Godt 40% af patienterne med MM responderer på behandlingen, og omkring 15% får komplet respons (Figur 3) [20]. P.t. udvides den eksperimentelle TIL-behandling til flere kræftformer.

Chimeric antigen receptor

En anden type adoptiv celleterapi er baseret på CAR-T-celler, der har vist meget lovende resultater hos patienter med lymfoide leukæmier. Årsagen til dette er, at de lymfoide celler, som disse kræfttyper udgår fra, alle udtrykker det samme overfladeantigen, som man ved hjælp af CARs kan målrette T-cellerne imod [21].

Denne behandling har vist sig at være yderst effektiv hos børn og unge med tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi (komplet remission hos 90% af patienterne) samt patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (komplet remission hos 50% af patienterne) og er netop i efteråret 2017 blevet godkendt som standardbehandling af FDA. Her er de genmodificerede CAR T-celler målrettet mod CD19 på overfladen af B-cel-lerne [22].

VACCINER

En T-celle skal interagere med en APC for at blive aktiveret. Ved hjælp af f.eks. peptidvacciner kan man aktivere T-celler målrettet ved at introducere de relevante antigener via immunisering.

Som tidligere beskrevet er immunregulerende checkpoints opreguleret i flere kræfttyper, hvorfor de er interessante mål for peptidvaccination.

På CCIT har vi påvist, at blodet hos både patienter med kræft og raske donorer indeholder CD8+ T-celler, som er specifikke mod PD-L1 samt det immunhæmmende enzym IDO og kan genkende og dræbe tumorceller, som udtrykker disse [23, 24].

På baggrund af dette er der udviklet peptidvacciner, som er rettet mod PD-L1 og IDO. Vaccination med IDO-peptid har i et fase 1-studie vist lovende klinisk effekt, når vaccinen gives konsoliderende efter kemoterapi, hos patienter med NSCLC [25].

IMMUNTERAPI SOM ADJUVERENDE BEHANDLING

Som et helt nyt behandlingsprincip anvendes immun-terapi nu også adjuverende efter kirurgisk fjernelse af maligne melanomer. Adjuverende behandling med nivolumab reducerer tilbagefaldsrisikoen efter kirurgisk fjernelse af stadie III/IV-malignt melanom, sandsynligvis ved at eliminere mikrometastaser, og behandlingen er under godkendelse [26]. Ipilimumab er også påvist at nedsætte tilbagefaldsrisikoen, men i mindre grad end nivolumab og med flere bivirkninger [27].

BIVIRKNINGER VED IMMUNTERAPI

Da immunterapi virker via aktivering af patientens immunrespons, ses der ikke overraskende immunrelaterede bivirkninger. Ved behandling med immunregulerende antistoffer kan immunrelaterede bivirkninger opstå i alle organer. CTLA-4-antistofferne forårsager flere bivirkninger (ca. 22% får svære bivirkninger) end PD-1-/PD-L1-antistofferne (ca. 7% får svære bivirkninger), mens kombinationen af disse giver betydeligt flere svære bivirkninger (ca. 55%). Pneumonitis, dermatitis, kolitis, hepatitis og endokrin toksicitet herunder hypofysitis og hypo- samt hypertyreose er hyppigst, men behandlende læger skal også være opmærksomme på bivirkninger fra andre organsystemer: immunrelateret nefritis, myokarditis, neuropati og okulær toksicitet bl.a. i form af uveitis. Særligt pneumonitis og kolitis kan være fatalt, hvis patienterne ikke behandles i tide [28, 29]. Patienter, som er i behandling med immunterapi, er instrueret i at søge læge allerede ved milde bivirkninger. Behandlingen består primært i immunsuppression med prednisolon [30]. For flere oplysninger om bivirkninger og behandling af disse henvises til www.immuntox.dk.

FREMTIDEN

Immunterapi er meget lovende ved en bred vifte af kræftformer. Især de immunregulerende antistoffer er blevet en del af standardbehandlingen ved en række solide tumorer. Langtidsopfølgning viser, at nogle af patienterne med MM stadig er i live efter ti år, hvilket tyder på en kurativ effekt af de immunregulerende antistoffer. Fremtidige opfølgningsstudier af andre kræfttyper vil vise, om det samme billede tegner sig her.

Bagsiden af medaljen er, at det er en yderst dyr behandling, at det er uafklaret, hvor længe vi skal behandle, og at den p.t. ikke virker hos størstedelen af patienterne.

I fremtiden bliver det vigtigt at afdække nye immunterapeutiske angrebsvinkler og finde biomarkører, hvormed man kan identificere de patienter, der vil få gavn af behandlingen, så vi ikke overbehandler eller behandler længere end nødvendigt.

Korrespondance: Inge Marie Svane.

E-mail: inge.marie.svane@regionh.dk

Antaget: 9. februar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. maj 2018

Interessekonflikter: