Cannabis og cannabinoidreceptorer - misbrug og psykose

Cannabisplanten Cannabis sativa har gennem mange år været anvendt som rusmiddel. Planten indeholder en lang række stoffer, der tilsammen kaldes cannabinoider. Det væsentligste psykoaktive stof i planten er tetrahydrocannabinol (Δ9 -THC), som blev isoleret i 1964 [1]. I 1988 publiceredes et bindingssted for Δ9 -THC i rottehjernevæv [2], og efterfølgende blev to cannabinoidreceptorer identificeret, nemlig cannabinoidreceptor 1 (CB1) [3] og cannabinoidreceptor 2 (CB2) [4] med begrænset (44%) aminosyresekvens-homologi. Nyere data tyder på, at der meget vel kunne findes flere cannabinoidreceptorer. CB1-receptoren er overvejende neuronalt lokaliseret og findes kraftigst udtrykt i cortex, basalgangliesystemet, hippocampus, cerebellum og medulla spinalis [5, 6]. I modsætning hertil er CB2-receptoren overvejende lokaliseret uden for centralnervesystemet i perifært immunologisk væv [5]. De humane CB1- og CB2-receptorer er begge G (guanin nukleotidbindende) protein-koblede, hvor aktivering af receptorerne medfører hæmning af intracellulær adenylatcyclaseaktivitet og reduceret cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP)-niveau [5].

Endocannabinoider

Endocannabinoider er endogene ligander for cannabinoidreceptorerne, og flere er identificeret, bl.a. N-arachidonylethanolamide (anandamid) og sn-2-arachidonylglycerol (2-AG). Stofferne syntetiseres ud fra membranlipider som respons på fysiologiske stimuli som f.eks. membrandepolarisering [5, 7].

Interaktion mellem det dopaminerge belønningssystem og cannabinoidsystemet

Det er velkendt, at det mesolimbiske dopaminsystem, der er lokaliseret i limbiske dele af basalgangliesystemet, er involveret i de belønnende effekter af euforiserende stoffer og ved fødeindtagelse og indgift af euforiserende stoffer medfører en stigning i ekstracellulært dopamin i nucleus accumbens (terminalområdet for de mesolimbiske dopaminneuroner). Cannabinoider injiceret i nucleus accumbens har belønnende effekter per se og kan forstærke effekterne af euforiserende stoffer [8]. CB1-receptoragonisten Δ9 -THC øger den ekstracellulære dopaminkoncentration i samme område [9], og CB1-receptorantagonisten rimonabant reducerer den ekstracellulære dopaminøgning i nucleus accumbens efter indgift af euforiserende stoffer og efter indtagelse af føde med højt kalorieindhold [10, 11]. CB1-receptorer findes bl.a. lokaliseret på glutamaterge og GABAerge neuroner, der er i direkte kontakt med mesolimbiske dopaminerge neuroner [10], og den CB1-modulerende effekt på dopaminsystemet sker nok overvejende via glutamaterge og GABAerge neuroner.

Kliniske studier af antagonister

CB1-receptorantagonisten rimonabant er registreret i Europa til behandling af adipositas, men blev ikke godkendt i USA primært på grund af, at anvendelse af præparatet ser ud til at medføre en øget risiko for udvikling af depression [12]. Rimonabant reducerer adfærdseffekterne af d-amfetamin i aber [13], og CB1-receptorantagonister blokerer den kokaininducerede fosforylering af ekstracellulær signalreguleret kinase hos rotter [14]. Det vil være interessant at afprøve præparatets mulige effekt på human cannabisafhængighed, for hvilket der på nuværende tidspunkt ikke findes nogen effektiv medikamentel behandling. I en oversigtsartikel fra 2008 understreges dog vigtigheden af at afprøve forskellige stoffer og i forskellige doser for at undgå fejlfortolkninger af »off-target «-effekter, ikke mindst for præparater, der er rettet mod anandamidakkumulering, da det molekylære target for disse præparater langt fra er kortlagt [15].

Misbrug af euforiserende stoffer - ætiologisk risikofaktor for psykose?

Blandt patienter med debuterende psykose, der er inkluderet i det danske OPUS-projekt, opfyldte 27% de diagnostiske kriterier for skadeligt brug eller afhængighed af alkohol eller stoffer, og cannabismisbrug var hyppigst forekommende [16], og tallet er højere blandt kroniske patienter [17]. Denne hyppighed er markant højere end i baggrundsbefolkningen [18, 19].

Der er dokumenteret en sammenhæng mellem misbrug af euforiserende stoffer og/eller alkohol i ungdomsårene og senere psykose, og der har været fremsat flere teorier om denne sammenhæng: Kausalitetshypotesen: Misbrug af stoffer og/eller alkohol spiller en kausal rolle for senere udvikling af en psykotisk tilstand. Selvmedicineringshypotesen: Oplevelsen af psykotiske og negative symptomer fører til selvmedicinering med alkohol og psykoaktive stoffer. Sårbarhedshypotesen: En fælles, bagvedliggende risikofaktor gør, at nogle personer har øget risiko for udvikling af både et misbrug af euforiserende stoffer og/eller alkohol og for udvikling af en psykotisk sindslidelse.

Sammenhænge mellem afhængighed af euforiserende stoffer og psykotiske tilstande er bedst undersøgt for cannabis. Vedrørende cannabis har specielt kausalitetshypotesen og selvmedicineringshypotesen været fremherskende. Sidste år blev der i The Lancet publiceret en metaanalyse, der viste, at risikoen for at udvikle en psykotisk tilstand var forøget med 40% blandt folk, der mindst en gang i deres liv havde brugt cannabis sammenlignet med folk, der aldrig havde brugt cannabis ([20] bl.a. baseret på artiklerne [21, 22]). Dette er naturligvis ikke et afgørende bevis for kausalitetshypotesen, men der er flere andre forhold, der tyder på en kausal sammenhæng. For det første var der tale om en dosis-respons-sammenhæng, således at personer med stort cannabisforbrug havde en mere end fordoblet risiko sammenlignet med dem, der aldrig havde indtaget cannabis. For det andet var der kun inkluderet studier med longitudinelle design, hvoraf de fleste havde kontrolleret for psykose eller psykoselignende oplevelser ved baseline . Antager man, at der er tale om en reel kausal effekt, vil elimination af cannabis som ætiologisk faktor kunne forebygge omkring 800 tilfælde af skizofreni årligt i Storbritannien, hvilket svarer til 70 tilfælde årligt i Danmark [23].

Der er dog mange patienter med skizofreni og skizotypisk sindslidelse, som beskriver, at de i overensstemmelse med selvmedicineringshypotesen bruger cannabis som selvmedicinering især mod negative symptomer [24]. Det er således muligt, at både kausalitetshypotesen og selvmedicineringshypotesen kan være korrekte. I overensstemmelse hermed fandt en undersøgelse fra 2005, at sammenhængen kan gå begge veje: Anvendelse af cannabis var en risikofaktor for udvikling af psykose blandt folk, der aldrig tidligere havde haft psykotiske symptomer; og blandt folk, der aldrig tidligere havde prøvet cannabis, var fremkomst af psykotiske symptomer en risikofaktor for selvmedicinering med cannabis [25].

Misbrug af euforiserende stoffer kan fastholde og forværre en psykotisk lidelse

Der er en række undersøgelser, der tyder på, at misbrug kan fastholde og forværre psykotiske symptomer ved skizofreni. Der er ikke gennemført store forsøg, systematiske reviews eller metaanalyser, men der findes trods alt en del mindre undersøgelser på området. I en undersøgelse fra 1999 af 39 patienter med skizofreni der blev sammenlignet med kontroller, som var matchet på køn, alder og indlæggelsesår, viste man, at patienter, som brugte cannabis, havde større risiko for udvikling af alkoholmisbrug, flere genindlæggelser, dårligere psykosocial funktion og fremtrådte mere tankeforstyrrede og fjendtlige [26]. I flere undersøgelser har man vist dårligere komplians med antipsykotisk medicin blandt patienter, der misbruger euforiserende stoffer [27-30]. Det danske CapOpus-projekt er et igangværende klinisk forsøg, der undersøger effekten af specialiseret misbrugsbehandling på cannabis-misbrug blandt patienter med psykotisk sindslidelse [31]. Viser dette projekt en positiv effekt på cannabisbrug, vil det formodentlig også kunne aflæses i bedre prognose og kompliance.

Carsten Hjorthøj , Psykiatrisk Center, Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV.

E-mail:carsten@capopus.dk

Antaget: 22. oktober 2008

Interessekonflikter: Ingen