Cannabis og glaukom

Grøn stær (glaukom) er en hyppigt forekommende synstruende øjensygdom, som karakteriseres ved et tab af nethindens inderste nerveceller, de retinale ganglieceller, og deres aksoner. Generelt inddeles glaukom i primære og sekundære former. Herudover findes der en sjælden medfødt og juvenil form. Blandt de primære former findes lukketvinklet og åbentvinklet glaukom, og sidstnævnte er langt den hyppigste af alle glaukomsubtyper [1]. Inddelingen af de primære former for glaukom er baseret på, om drænagen af øjets kammervæske er blokeret eller ej [2]. Om end alle glaukomtyper kendetegnes ved karakteristiske udfald i synsfeltet, som i sidste ende kan medføre blindhed, henvises der i denne artikel til den langt hyppigste form for glaukom, primært åbenvinklet glaukom, herefter kaldet glaukom [2] (Figur 1).

Da glaukom langt overvejende rammer den ældre del af befolkningen, er antallet af patienter med glaukom stigende pga. den stigende ældrepopulation. På verdensplan er således over 70 mio. mennesker diagnosticeret med glaukom, mens der i Danmark er mere end 120.000 patienter, som er i behandling for glaukom [3, 4]. I folkemunde betragtes glaukom som en sygdom med forhøjet tryk i øjet. Det er dog anerkendt, at øjentrykket ikke er årsagen til glaukom, men den mest kritiske risikofaktor. Sænkning af øjentrykket vil i de fleste tilfælde bremse forværring af den glaukomatøse skade, men dog ikke helbrede sygdommen. Til trods for, at tryksænkende øjendråber i de fleste tilfælde bremser udviklingen af glaukom, responderer en væsentlig andel af patienterne med glaukom ikke på behandlingen eller tåler ikke bivirkningerne ved de eksisterende antiglaukomatøse øjendråber. Ud over problemer med manglende effekt eller intolerans diagnosticeres mange patienter med glaukom først sent i sygdomsforløbet, hvor tabet af de retinale ganglieceller og deres aksoner er væsentligt. I disse tilfælde er den tryksænkende behandling ikke tilstrækkelig og glaukomet vil i mange tilfælde medføre synstab.

I løbet af de seneste godt ti år har der været flere bud på neuroprotektive og neuroregenerative strategier til behandling af glaukom. Indtil nu har ingen af disse dog vist sig at være effektive. I denne artikel giver vi et overblik over den eksisterende litteratur om cannabis som en potentiel fremtidig behandling af glaukomatøs neurodegeneration.

MEDICINSK CANNABIS OG CANNABINOIDER

Medicinsk cannabis er for nylig blevet lovliggjort i Danmark til behandling af smerter [5]. På trods af, at dette har skabt en del debat, har planterne Cannabis sativa, C. indica og C. ruderalis været anvendt i mere end 2.000 år f.v.t. [6]. Cannabis har således været benyttet som både analgetika, antiinflammatorika og antiepileptika [7]. Beskrivelser af Cannabis til medicinske formål er fundet i ægyptiske papyrusser, hos persiske Rhazes og det antikke Grækenlands Galen [7]. Selv faderen til den moderne medicin, sir William Osler (Figur 2), foreslog, at Cannabis kunne bruges mod migræne, da han i 1915 skrev i The principles and practice of medicine: »Cannabis indica is probably the most satisfactory remedy« [6].

I dag ved vi, at årsagen til Cannabis’ mange effekter er plantens indhold af cannabinoider [7]. Ud af de nu 113 kendte cannabinoider er særligt det psykoaktive cannabinoid ∆-9- tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) medicinsk relevante [9].

Cannabinoider virker ved at stimulere G-proteinkoblede receptorer: cannabinoidreceptortype 1 (CB1) og cannabinoidreceptortype 2 (CB2) (Figur 3) [10, 11]. Cannabinoidreceptorerne hører alle til det endogene cannabinoidsystem, der findes diffust udtrykt i hjernen [7]. Ud over receptorerne består det endogene cannabinoidsystem af endogene cannabinoider, som anandamid og 2-arachinodoylsyre. Herudover indeholder cannabinoidsystemet enzymer, som er årsag til syntese og metabolisering af cannabinoiderne, f.eks. fatty acid amino hydrolase (FAAH) (Figur 4) [9].

CANNABINOIDER HAR EN BÅDE TRYKSÆNKENDE

OG NEUROPROTEKTIV EFFEKT

I 1971 blev cannabinoider introduceret som mulige stoffer til behandling af glaukom. Dette skete, da Hepler & Frank undersøgte den funktionelle betydning af marihuana på øjets fysiologi [12]. Studiet blev udført med raske forsøgspersoner og viste en gennemsnitlig reduktion af øjentrykket på omkring 30% efter rygning af marihuana. De efterfølgende år blev cannabis’ tryksænkende effekt eftervist hos både dyr og patienter med glaukom [9].

Til trods for en entydig tryksænkende effekt af cannabis har hverken behandling med tobaksformen, marihuana, cannabistabletter [13] eller cannabisøjendråber [14] fået en plads i glaukombehandlingen.

Forklaringen på, at cannabis ikke benyttes til behandling af glaukom, findes i den udtalte bivirkningsprofil [14]. Cannabis er således associeret med en

udtalt afhængighedsskabende natur, ortostatisk hypotension, eufori, påvirkning af det kardiovaskulære system og påvirkning af det respiratoriske system. Endelig giver cannabis store pupiller (mydriasis), røde øjne (konjunktival hyperæmi) og øget risiko for at udvikle hallucinogen persisting disorder [7, 9]. De mange bivirkninger skyldes især indholdet af det psykoaktive THC [9].

Ved forsøg på at reducere cannabis’ bivirkningsprofil har man i tidligere studier forsøgt at anvende CB1-/CB2-agonister og THC-analoger. De mere selektive behandlinger har dog ikke haft tilstrækkelig øjentryksænkende effekt, medmindre dosis var særlig høj og således alt i alt forårsagede uacceptable bivirkninger [9, 15, 16].

Nyere studier har dog igen sat cannabis i søgelyset, da stofgruppen har vist sig også at have neuroprotektive virkninger [17].

Gennem de seneste ti år har der været tiltagende fokus på neuroprotektive stoffer til behandling af det stigende antal patienter med glaukom. Indtil nu er ingen stoffer dog kommet gennem nåleøjet, og forskere leder fortsat efter mulige behandlinger, som virker neuroprotektivt og i bedste fald også har en neuroregenerativ

effekt [1].

Efter den nylige lovliggørelse af cannabis til behandling af smerter er det nærliggende at overveje, om stofgruppen kunne have en plads i behandlingen af andre symptomer eller sygdomme. Studier har vist, at cannabis virker neuroprotektivt ved at forhindre glutamatinduceret neurodegeneration, også kaldet glutamatexcitotoksicitet (Figur 3) [17].

Excitotoksiciteten initieres ved overstimulation af glutamatreceptorer i retina, især de såkaldte N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer [18]. Under normale fysiologiske forhold er glutamatreceptorernes ionkanal blokeret af Mg²⁺. Ved binding af glutamat, under f.eks. iskæmi eller kompression, ophæves blokaden med efterfølgende indstrømning af Ca²⁺ [18].

Da glaukom og andre synsnervesygdomme er blevet forbundet med høje ekstracellulære niveauer af glutamat, kan cannabis tænkes at være effektiv til forebyggelse af excitotoksisk retinal gangliecelledød [18].

Studier af nethinden har i den sammenhæng vist, at stimulation af CB2 øger fjernelsen af glutamat fra synapsen mellem de bipolære neuroner og de retinale ganglieceller. Denne fjernelse sker via nethindens mest udbredte gliaceller, Müllercellerne, som omgiver nethindens nerveceller [19]. Herudover har studier vist, at THC-analoger forhindrer dannelsen af den toksiske Ca²⁺-indstrømning i de retinale ganglieceller (Figur 3) [20]. I forlængelse heraf har man i et præklinisk studie fundet, at intravenøs administration af THC-analogen WIN55212-2 efter en iskæmisk induceret degeneration af de retinale ganglieceller reducerede celletabet fra ca. 12% i gruppen, der ikke fik behandling, til ca. 2% hos de behandlede [21]. Et andet præklinisk studie har yderligere vist en reduktion i tabet af de retinale ganglieceller fra 50% til 10% ved behandling med THC [22].

Overordnet er de neuroprotektive egenskaber ved THC blevet påvist i flere studier [9]. De mange bivirkninger, og særligt den psykoaktive virkning, bremser dog muligheden for kliniske afprøvninger. Således har man i tiltagende grad undersøgt det nonpsykoaktive cannabinoid CBD. I studier, hvor man har sammenlignet CBD og THC, har man fundet, at CBD har tilsvarende neuroprotektive egenskaber som THC i

modeller for retinal neurodegeneration [17, 23].

I modsætning til THC giver CBD hverken psykoaktive bivirkninger, katalepsi eller ændringer i hjerterytme, blodtryk og kropstemperatur [24]. Stoffet har desuden meget lav affinitet over for både CB1 og CB2 [25]. Nye forskningsresultater har vist, at CBD ligefrem modulerer CB1 allosterisk, således at THC og

andre cannabinoider ikke kan inducere deres CB1-medierede psykoaktivitet [26]. De nævnte CBD-

egenskaber udnyttes i kombinationspræparater med CBD og THC, som bl.a. anvendes til symptomatisk

behandling af neuropatiske smerter ved cancer [7]. CBD er ydermere blevet associeret med aktivering af neuroprotektive såvel som neuroregenerative mekanismer i flere prækliniske studier (Figur 4).

CBD’s neuroprotektive effekt opnås gennem både direkte og indirekte mekanismer. Indirekte bidrager CBD til neuroprotektion ved at øge koncentrationen af endogene cannabinoider [24]. Ligesom THC udøver endogene cannabinoider en neuprotektiv virkning gennem CB1-stimulation [27]. Forøgelser i den endogene cannabinoidkoncentration skyldes, ifølge et forsøg fra 2015, at CBD inhiberer fatty acid binding protein, en transporter, som normalt transporterer cannabinoider ind i cellen [28]. Andre studier har vist, at CBD inhiberer FAAH og derigennem øger koncentrationen af det endogene cannabinoid anandamid, som medierer neuroprotektionen [23].

CBD’s direkte virkning opstår dels som følge af den kemiske struktur, der opfanger reactive oxygen species (ROS) dannet under glutamatexcitotoksicitet [23], dels pga. aktivering af antiinflammatoriske signaleringsveje [25]. Disse direkte effekter af CBD er påvist i et forsøg med rotter, som fik induceret diabetisk retinopati. I studiet reduceredes rotternes retinopati efter behandling med CBD sandsynligvis som resultat af CB2-aktivering [25].

En neuroregenerativ effekt af CBD blev påvist i en præklinisk Alzheimersmodel i rotter. Studiet viste, at CBD-behandling genetablerede neurogenesen af rotternes hippokampale neuroner [29]. Dette skete højst sandsynligt gennem aktivering af den nukleære receptor peroxisome proliferator-activated receptor-γ [29], som bl.a. er associeret med cellulær proliferation og hæmning af ROS-induceret nerveskade [24].

Til trods for de mange positive fund ved cannabinoider til brug i alternative behandlingsstrategier mod glaukom er der stadig lang vej til en godkendt behandling. En signifikant effekt af cannabinoider mod glaukom mangler således at blive eftervist i kliniske studier. Skulle man designe et sådant klinisk studie, kunne det være relevant at afprøve øjendråber med CBD. En sådan lokal behandling vil potentielt give færre bivirkninger og have en højere biotilgængelighed end en generel behandling. I opfølgningen vil man skulle sætte primære og sekundære mål for effekt. Effektmål vil ud over øjentrykket være den potentielle neuroprotektive virkning, som vil blive vurderet dels ved synsfeltsundersøgelser, dels ved optisk kohærenstomografi af såvel synsnerven som nethindens retinale ganglieceller.

KONKLUSION

Cannabis har været anvendt til medicinske formål i mere end 2.000 år f.v.t. Effekten af Cannabis skyldes indholdet af cannabinoider, hvori de mest relevante molekyler er THC og CBD. Da THC har flere psykoaktive bivirkninger end CBD, er effekten af CBD relevant at eftervise i kommende kliniske forsøg.

Cannabinoiderne har vist sig at have en øjentryksænkende effekt. Nyere studier har ydermere vist, at cannabinoider har overbevisende neuroprotektive og neuroregenerative effekter. Om end det vil være politisk ukorrekt at opfordre patienterne til at ryge marihuana eller tage det psykoaktive stof THC, kan det bestemt ikke udelukkes, at cannabinoider i form af CBD kan få en plads i fremtidige behandlingsstrategier til forebyggelse af glaukominduceret synshandikap og i værste fald blindhed.

Korrespondance: Miriam Kolko. E-mail: miriamk@sund.ku.dk

Antaget: 20. marts 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. juli 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er

tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk