Cervixcancer

Der registreres her i landet årligt ca. 450 nye tilfælde af cervixcancer, svarende til en incidensrate på ca. 12 per 100.000. Incidensen af cervixcancer er faldende i de industrialiserede lande, men på verdensplan udgør sygdommen stadig et stort sundhedsmæssigt problem. Screening har til formål at opdage forstadierne, og der er næppe tvivl om, at screening er en væsentlig årsag til incidensfaldet af cervixcancer. Den bedste effekt af screening opnås ved veltilrettelagte, systematiserede programmer som et led i folkeundersøgelser (1). Sygdommen er sjælden før 30-års-alderen, men incidensen stiger efter 40-års-alderen og ligger næsten konstant højt op i seniet.

Ætiologi og patogenese

Incidensen af cervixcancer er afhængig af socio-økonomisk status, men tidspunkt for første graviditet, antallet af graviditeter og seksuelle partnere, samt tidlig seksuel debut spiller også en rolle som ætiologiske faktorer. Den højeste risiko findes således hos kvinder med lav social status og mange seksuelle kontakter, hvorimod risikoen er lav hos fx ortodokse jøder og muslimske kvinder. Sygdommen forekommer praktisk talt ikke hos kvinder, der aldrig har haft coitus.

Det er derfor sandsynligt, at den maligne transformation af det planocellulære epitel i cervix skyldes en seksuelt overført agens. Hvis dette er tilfældet, må den mandlige partners seksuelle baggrund også spille en rolle for udviklingen af cervixcancer. Undersøgelser af the male risk factor bekræfter, at antallet af seksualpartnere hos ægtefællen er af betydning, idet 15 eller flere partnere øger kvindens risiko for at få cervixcancer ca. otte gange.

Virale infektioner spiller tilsyneladende en væsentlig rolle for udvikling af cervixcancer. Humant papillomvirus (HPV) synes at være hovedansvarlig. En række HPV-typer er identificeret i genitalkanalen, og specielt HPV af typen 16, 18 og 31 er næsten udelukkende fundet i forbindelse med svær dysplasi og invasiv cervixcancer. Hyppigheden af HPV-infektioner er ikke fastlagt med sikkerhed, og man kender ikke risikoen for udviklingen af kræft hos HPV-inficerede personer. Nyere studier tyder på, at det er muligt at identificere højrisikopatienter på basis af HPV-DNA-test og cytologi, men der er modstridende data vedrørende værdien af at inddrage disse test i evaluering af de præinvasive karcinomer. Kun en mindre del af de kvinder, der tidligere har haft HPV-infektioner, udvikler cervixcancer, og det er således sandsynligt, at den maligne transformation er multifaktoriel, hvor virus kan tænkes at fremme processen. Rygning synes også som ved andre cancerformer at spille en rolle i den ætiologiske sammenhæng.

Diagnostik

Symptomerne ved cervixcancer er ofte vage eller kan mangle totalt, før tumor når en betydelig udbredelse. De hyppigste symptomer er pletblødninger eller blødninger i forbindelse med samleje. Ved større tumorudbredelse kan dyspareuni forekomme. Tumorer, der vokser ud i parametriet, kan være årsag til flankesmerter på grund af hydronefrose eller symptomer fra tarm eller blære.

Diagnosen cervixcancer kan kun stilles på grundlag af en histopatologisk vurdering. Hvis patienten har synlige tumorforandringer, vil diagnosen praktisk talt altid kunne stilles på grundlag af biopsi kombineret med endocervikal abrasio. Mistanken vil ofte rejses på grund af en abnorm cervixcytologi. Der bør herefter foretages kolposkopi. Hvis man her finder abnorme områder, bør der foretages biopsi samtidig med cervikal abrasio. Hvis man ikke ved kolposkopien finder suspekte områder, bør man foretage konisation. Dette indgreb anvendes til at afgøre, om de suspekte cytologiske forandringer stammer fra carcinoma in situ (CIN) eller et invasivt karcinom.

Størstedelen af tumorerne er planocellulære karcinomer. Disse subklassificeres i storcellet karcinom, keratisniserende planocellulært karcinom og småcellet karcinom. Det småcellede planocellulære karcinom bør adskilles fra det småcellede karcinom af neurokrin oprindelse, der er betydeligt mere aggressiv. På basis af klassiske histopatologiske parametre har man i årenes løb forsøgt at opstille forskellige graderingssystemer med henblik på at identificere undergrupper af patienter med forskellig prognose. Der findes dog ikke et graderingssystem, der er generelt accepteret. Der har i de seneste par årtier været et relativt fald i frekvensen af planocellulære karcinomer, der tidligere udgjorde ca. 95% af alle tumorer. I øjeblikket er ca. 75% af alle tumorer planocellulære karcinomer. Adenokarcinomer findes hos ca. 12% og adskiller sig ikke prognostisk fra planocellulære karcinomer. Herudover forekommer der en række forskellige typer, der hver for sig kun udgør nogle få procent.

Når den histopatologiske diagnose foreligger, bør der foretages stadieinddeling i henhold til retningslinjerne fra Fédération International Gynécologie et Obstétrique (FIGO) (Tabel 1 ). Stadieinddelingen er klinisk. Patienten skal undersøges i narkose med bimanuel rektovaginal eksploration. Der skal endvidere udføres cystoskopi med biopsi fra suspekte områder. Endvidere bør der foretages i.v.-urografi eller anden undersøgelse med henblik på nyrernes afløbsforhold, og endelig bør der foretages røntgen af thorax med henblik på lungemetastaser. Den kliniske stadieinddeling tager ikke hensyn til eventuelle lymfeknudemetastaser, der har en væsentlig prognostisk betydning. Traditionelle billeddiagnostiske undersøgelser, fx UL-undersøgelser eller lymfografi, giver ikke valide oplysninger. MR-scanning og specielt PET kan muligvis anvendes i denne sammenhæng, men disse metoders diagnostiske potentiale er endnu uafklarede.

Behandling

Kirurgi er hovedbehandlingsprincippet for de tidligere stadier, der inkluderer ca. 50% af patienterne. Patienter med stadium Ia1-tumorer uden vaskulær invasion behandles med kononisation for at bevare fertiliteten. De sjældne tilfælde med vaskulær invasion bør tilbydes radikal hysterektomi med pelvin lymfeadenektomi. Stadium Ia2 behandles med ekstrafaciel hysterektomi med lille vaginalkrave. Hvis der påvises vaskulær invasion, tilbydes der radikal hysterektomi med pelvin lymfadenektomi.

Patienter med stadium Ib- og IIa-tumorer vil oftest være operable og bør behandles med radikal hysterektomi med 2-3 cm vaginalkrave og pelvin lymfadenektomi. Hos kvinder i den fertile alder bevares begge ovarier. Hvis patienten ikke er egnet til et større operativt indgreb på grund af høj al-der eller komplicerende sygdomme, tilbydes der strålebehandling.

Frekvensen af lymfeknudemetastaser hos patienter med stadium Ib er 15-20%. Denne patientkategori har en betydelig risiko for recidiv. Overlevelsen falder fra 90-95% hos patienter uden pelvine lymfeknudemetastaser til ca. 60%, hvis der påvises metastaser i en enkelt lymfeknuder, og overlevelsen falder yderligere, hvis der påvises metastaser i flere lymfeknuder. Recidivrisikoen er også øget hos patienter, der ikke har frie resektionsrande. Det samme gælder, hvis der påvises infiltration i parametrierne.

Traditionelt har højrisikopatienter været tilbudt postoperativ strålebehandling, men baseret på nye resultater (2) bør strålebehandlingen suppleres med konkomitant kemoterapi. Patienter med Ib2-tumorer (>4 cm) kan tilbydes operation, men postoperativ strålebehandling vil ofte være indiceret. Disse patienter kan derfor primært tilbydes strålebehandling og konkomitant kemoterapi.

Frekvensen af alvorlige komplikationer i tilslutning til kirurgisk behandling er i større materialer 2-4% med blære- og ureterlæsion som de væsentligste. Ca. 20% af patienterne vil få lettere ødemer i underekstremiteterne, men de subjektive gener er i reglen beskedne. Generelt har operativ behandling væsentlig mindre indflydelse på vita sexualis end strålebehandling.

Strålebehandling er den væsentligste modalitet i behandling af patienter med avancerede tumorer (IIb-IVa). Strålebehandlingen gives som en kombination af ekstern strålebehandling og intrakavitær brakyterapi. Teknikken varierer betydeligt fra center til center afhængig af apparatur og ekspertise. Strålebehandlingen bør gives med anvendelse af tredimensionalt dosisplanlægningsudstyr og flerfeltstek-nik med henblik på at skåne det normale væv mest muligt. Dosis er 45-50 Gy givet over 5-6 uger. Den eksterne strålebehandling suppleres med intrakavitær brakyterapi i flere fraktioner. Med moderne afterloading -udstyr og computerbaseret dosisplanlægning har man betydelig bedre muligheder for at justere dosisfordelingen efter tumorernes udbredelse. Samtidig undgår man uønsket bestråling af behandlingspersonalet. En arbejdsgruppe under Nordisk Selskab for Gynækologisk Onkologi har for nylig udarbejdet fælles retningslinjer for strålebehandling af cervixcancer. Disse retningslinjer forventes fremover generelt anvendt i de nordiske lande.

I de allerseneste år er der kommet evidens for, at strålebehandling af cervixcancer skal gives i kombination med kemoterapi, således at de to behandlingsmodaliteter administreres konkomitant. I 1999 blev der publiceret fem randomiserede undersøgelser (2-6), der alle viste en overlevelsesgevinst ved den kombinerede behandling. Der foreligger nu en metaanalyse, der inkluderer 4.580 patienter (7). Resultaterne viser, at konkomitant kemo-radioterapi nedsætter risikoen for både lokalrecidiver og risikoen for fjernmetastaser (p<0,0001). De samlede resultater viser ligeledes forbedring af langtidsoverlevelsen (p<0,0001). Overlevelsesgevinsten er formentlig 8-10% og måske størst i de tidligere stadier. Højrisikopatienter, der tilbydes strålebehandling efter operation, bør derfor tilbydes den kombinerede behandling. Det er endnu uklart, hvilken form for kemoterapi, der giver den største gevinst. Kombinationskemoterapi synes ikke at give bedre resultater end cisplatin som enkeltstof. I de fleste undersøgelser er cisplatin givet én gang ugentlig under strålebehandlingen, og denne kombination betragtes nu som standard i Danmark.

Strålebehandling af cervixcancer med kurativt sigte er belastet af et ikke ubetydeligt bivirkningsniveau. Under strålebehandlingen ses især gastrointestinale og urologiske bivirkninger i form af diaré, kvalme og opkastninger samt smerter ved vandladning. Disse gener ophører dog i reglen hurtigt efter strålebehandlingens afslutning. De sene bivirkninger, der opstår i de første år efter behandlingen, har i reglen kronisk karakter. Det drejer sig om tørhed i vagina og ofte agglutination af vaginaltoppen. Disse gener er ofte forbundet med nedsat libido og smerter ved coitus. Strålebehandlingen kan også fremkalde en kronisk irritationstilstand i blæren med ledsagende symptomer i form af dysuri og pollakisuri. Påvirkningen af tarmslimhinden kan give imperiøs afføringstrang og proctitis. I værste fald kan der opstå rektovaginale eller vesikovaginale fistler. Frekvensen af bivirkninger er meget forskellig i forskellige materialer. Der er anvendt en række forskellige graderingssystemer, ligesom de metoder, der anvendes til udregning af bivirkningsfrekvenser, varierer. Man må regne med, at 5-10% af de patienter, der bliver langtidsoverlevere uden recidiv, vil få gener i en sådan grad, at det påvirker livskvaliteten.

Strålebehandling kombineret med kemoterapi har et højere toksicitetsniveau end strålebehandling alene. Der ses en øget frekvens af akutte bivirkninger, især hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet. Der er få oplysninger om indflydelsen af konkomitant kemoterapi på frekvensen af langtidsbivirkninger ved strålebehandling, men på de foreliggende data synes incidensen ikke at være øget.

Småcellet cancer af neurokrin oprindelse forekommer også i cervix. Det drejer sig om en aggressiv tumor med rapidt forløb. Der findes ikke egentlige randomiserede undersøgelser, der kan danne grundlag for valg af behandling, men mange centre følger den samme strategi som ved småcellet lungecancer og giver konkomitant strålebehandling og kemoterapi. Efterfølgende kan man give et vist antal behandlinger i adjuverende øjemed, fx i seks måneder.

Recidiv af cervixcancer har en dårlig prognose. Hos ikke tidligere bestrålede patienter med bækkenrecidiv som eneste sygdomsmanifestation kan man som i den primære behandling give ekstern strålebehandling i kombination med kemoterapi. Denne behandling kan suppleres med interstitiel brakyterapi. Et sådant intensivt behandlingsforløb giver overlevelsesrater på 30-50%, men er også forbundet med et ikke ubetydeligt bivirkningsniveau. Hvis patienten tidligere har fået bestråling, kan operation komme på tale ved centrale recidiver. Der er i så fald tale om et meget omfattende indgreb med fjernelse af vagina, blære og rectum.

Ved fjernmetastaser bør man overveje at give systemisk kemoterapi. Der foreligger en række regimer, hvor man kan opnå responsrater på mere end 50%, men der findes kun få randomiserede undersøgelser. Cisplatin er det mest aktive kemoterapeutikum med en responsrate på ca. 25%. Højere responsrate og længere progressionsfri overlevelse kan opnås med kombinationskemoterapi, fx med paclitaxel eller ifosfamid, men toksiciteten øges betydeligt, og den totale overlevelse synes ikke at være ændret. Kombinationskemoterapi bør derfor alene anvendes i protokollerede undersøgelser. Fjernmetastaser, fx lungemetastaser, reagerer i reglen godt på kemoterapien, hvorimod et eventuelt lokalrecidiv i bækkenet efter tidligere strålebehandling yderst sjældent vil respondere på behandlingen. Den mediane forlængelse af overlevelsen ved kemoterapi versus ingen behandling er næppe mere end 4-5 måneder.

Overlevelse

I Danmark er overlevelsen for patienter med cervixcancer ikke forskellig fra overlevelsen i de øvrige nordiske lande. For sygdomsgruppen som helhed er femårsoverlevelsen ca. 65%, men den faktiske overlevelse er naturligvis afhængig af stadiefordelingen (Fig. 1 ). Ved stadium I er femårsoverlevelsen ca. 80%, og den falder til ca. 60% ved stadium II. Ved stadium III er femårsoverlevelsen ca. 35%, og den er under 10% for stadium IV.

Organisatoriske forhold

Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik og Dansk Selskab for Onkologi har sammen med Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi oprettet en fælles organisation, Dansk Gynækologisk Cancer (DGC). Denne organisation har først og fremmest til formål at udarbejde fælles retningslinjer for visitation, undersøgelse, behandling og kontrol af gynækologisk cancer.

DGC har nedsat en række arbejdsgrupper, herunder en cervixcancergruppe. Denne gruppe udarbejder sammenhængende retningslinjer for diagnostik, behandling og followup. Samtidig er en arbejdsgruppe i gang med at oprette en landsdækkende klinisk database for gynækologisk cancer. Formålet med databasen er først og fremmest at overvåge kvalite ten i behandlingen.

Perspektiver

Der er næppe tvivl om, at en veltilrettelagt screening vil medføre en fortsat faldende incidens af cervixcancer. Den kirurgiske behandling har i mange år været centraliseret, da den radikale hysterektomi med lymfeadenektomi kræver særlig ekspertise. I lyset af den fortsat faldende incidens bør en yderligere koncentration af operationerne overvejes. Fremskridt i den non-kirurgiske behandling, herunder konkomitant stråle- og kemoterapi, vil formentlig forbedre langtidsoverlevelsen, og nye cytostatika, der virker på specielt hypoksiske celler, giver forhåbninger om en yderligere forbedring af prognosen.

Reprints: Anders Kristian M. Jakobsen, onkologisk afdeling, Vejle Sygehus, DK-7100 Vejle.

Antaget den 6. maj 2002.

Vejle Sygehus, onkologisk afdeling, og

H:S Rigshospitalet, Finsenscentret og gynækologisk afdeling.