Clinical pharmacological aspects of growth hormone administration

Doktordisputatsen omfatter 12 tidligere publicerede artikler og en oversigt. Arbejderne er udført i perioden 1991-2002 ved Medicinsk Afdeling M, Århus Kommunehospital.

GH-behandling gives som subkutan (sc) injektion hver aften. Herved opnås en biotilgængelighed på 50-70% uden betydende reduktion i bioaktivitet. Absorption er hurtigere fra abdomens end lårets subcutis, men effekten på responsparametre (IGF-I) er ens, og begge steder kan anvendes.

Imitation af endogen pulsatil GH-sekretion antages at medføre optimal effekt, og hos gnavere øges serum-IGF-I mest efter pulsatil GH-administration. Et væsentligt formål med afhandlingen var at illustrere effekten af intermitterende og kontinuerlig GH-tilførsel til mennesker på markører som IGF-I, GH-bindingsprotein, insulin, glukose og FFA. Serum-IGF-I og glukosehomøostase anvendes klinisk til monitorering af GH-behandling. Overordnet set var approksimeret pulsatil GH-administration ikke mere effektiv end konstant tilførsel. Selvom serum-GH-niveauerne var eleverede ca. en time efter en i.v. bolusinjektion, sås ingen effekt på serum-IGF-I. Udtalt stigning i serum-IGF-I opnåedes ved fordeling af døgndosis på mindre doser, hvorved perioden med GH i cirkulationen forlængedes. Konstant GH-eksponering, opnået ved kontinuerlig i.v. infusion, øgede serum-IGF-I endnu mere effektivt end frekvente injektioner, hvorimod kombination af injektioner og infusion ikke gav yderligere effekt.

Nasal tilførsel ville være klinisk attraktivt. Absorptionen er hurtig og serum-GH øges i 3-4 timer, men biotilgængeligheden er 5-10%. Manglende effekt på serum-IGF-I nødvendiggør nasal administration flere gange dagligt. Dyrestudier betvivler dog sikkerheden ved nasal tilførsel.

Ved fordeling af GH-døgndosis så 2/3 gives til aften og 1/3 om morgenen fås en ekstra »puls«, og eksponeringstiden forlænges. Med to daglige sc injektioner opnåedes højere steady state serum-IGF-I-niveauer end efter én daglig injektion. Det synes rationelt at give hovedparten af dosis om aftenen, idet GH's lipolytiske effekt, bedømt ved stigningen i FFA-niveauerne - primært om natten, mindskedes, når GH-dosis fordeltes på to daglige sc injektioner.

Efter hhv. kontinuerlig sc infusion og daglige sc injektioner i 4-26 uger opnåedes sammenlignelige serum-IGF-I-niveauer. Glukosehomøostase og insulinsensitivitet influeredes ikke. Det tilrådes dog ved konstant GH-eksponering - især med

suprafysiologiske doser til obese patienter - at overveje en

potentiel risiko for hyperinsulinæmi, glukoseintolerans eller diabetes.

En mere detaljeret efterligning af endogen GH-sekretion ved i.v.-tilførsel med pumpe kunne evt. optimere GH's effekter. Et klinisk relevant alternativ kunne være konstant GH-tilførsel med et depotpræparat. Sc injektion af GH hver aften rekommanderes dog fortsat.