Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa (UC), der først blev beskrevet af patologen Samuel Wilks i 1859, er den hyppigste af de inflammatoriske tarmsygdomme; Crohns sygdom (CD) er næsthyppigst. UC er en diffus, uspecifik inflammation i colonmucosa og involverer næsten altid rectum (proktitis). Sygdomsudbredelsen går fra kun at afficere rectum til at omfatte hele colon (Figur 1) [1].

EPIDEMIOLOGI

UC forekommer globalt med stigende prævalens [2]. Incidensen i Danmark er ca. 14/100.000/år ifølge tal fra København [3], mens der ifølge nationale registerstudier findes 20.000-25.000 personer med UC i Danmark. Sygdommen debuterer oftest hos unge voksne (15-40 år), og der er ingen kønsforskel [3].

Kolektomirisikoen er størst i de første 3-5 år efter diagnosetidspunktet. Den kumulerede kolektomirisiko er faldet over tid og er i dag < 10% inden for fem år fra diagnosetidspunktet.

Prognosen for patienter med UC er god med stort set normal livslængde [4], og overordnet set findes der ingen øget risiko for kolorektalcancer [5]. Patienter med primær skleroserende kolangitis (PSC), tidlig sygdomsdebut, udbredt og langvarig inflammation samt disposition for kolorektalcancer har øget risiko for at få af kolorektalcancer [5]. Danske guidelines for opfølgning af disse patientgrupper er under udarbejdelse, men det tegner til, at en systematisk opfølgning med jævnlig koloskopi kun bør omfatte førnævnte patienter. Koloskopi med multiple biopsier foretages almindeligvis ca. hvert andet år.

Ordentligt udførte farmakoepidemiologiske studier og en nylig metaanalyse har tilbagevist en kemopræventiv effekt af 5-aminosalicylater [1]. Det er usikkert, om thiopuriner mindsker risikoen for kolorektalcancerudvikling, idet der er studieresultater, der taler både for og imod [6, 7].

PATOGENESE

Udvikling af UC skyldes en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer, der tilsammen påvirker tarmens immunforsvar. Risikoen for at få UC, hvis man har en førstegradsslægtning med sygdommen, er 5,7-15,5%. Monozygotiske tvillinger har en konkordansrate på 6-13%, hvorimod konkordansen ved CD er ca. 50% [1]. 1-2 af ti personer med UC har slægtninge med inflammatorisk tarmsygdom [8].

UC er langt hyppigere i industrialiserede lande end i udviklingslande, og sygdommen forekommer hyppigere i bymiljøer end på landet. Disse forhold tyder på, at uidentificerede miljøfaktorer er af betydning for udviklingen af UC.

Rygning har en dæmpende effekt på sygdomsaktiviteten, som ofte stiger ved rygeophør. Rygere har således ca. 40% lavere relativ risiko end ikkerygere for at få opblussen [9], hvilket dog ikke opvejer tobakkens negative effekt.

PATOFYSIOLOGI

Ulcerative colitis (UC) is a prevalent inflammatory bowel disease of the colonic mucosa affecting approximately 20,000-25,000 Danes. Apart from subgroups with early onset, extensive and long-standing inflammation, or primary sclerosing cholangitis the risk of developing colorectal cancer is of the same magnitude as in the background population. The symptoms are usually diarrhoea including bloody stools, rectal tenesmi, anaemia, and fatigue. This review is an update on diagnostics and treatment strategies of relevance for clinicians, and as UC often affects patients during their peak reproductive years, emphasis is additionally put on the management of pregnant patients with UC.

Ordas I, Eckmann L, Talamini M et al. Ulcerative colitis. Lancet 2012;380:1606-19.
Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;142:46-54.
Vind I, Riis L, Jess T et al. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen City and County, 2003-2005: a population-based study from the Danish Crohn colitis database. Am J Gastroenterol 2006;101:1274-82.
Jess T, Gamborg M, Munkholm P et al. Overall and cause-specific mortality in ulcerative colitis: meta-analysis of population-based inception cohort studies. Am J Gastroenterol 2007;102:609-17.
Jess T, Simonsen J, Jørgensen KT et al. Decreasing risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease over 30 years. Gastroenterology 2012;143:375-81.
Pasternak B, Svanström H, Schmiegelow K et al. Use of azathioprine and the risk of cancer in inflammatory bowel disease. Am J Epidemiol 2013 (i trykken).
1. van Schaik FD, van Oijen MG, Smeets HM et al. Thiopurines prevent advanced colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2012;61:235-40.
2. Orholm M, Munkholm P, Langholz E et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1991;324:84-8.
3. Boyko EJ, Koepsell TD, Perera DR et al. Risk of ulcerative colitis among former and current cigarette smokers. N Engl J Med 1987;316:707-10.
4. Nagalingam NA, Lynch SV. Role of the microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2012;18:968-84.
5. Hering NA, Fromm M, Schulzke JD. Determinants of colonic barrier function in inflammatory bowel disease and potential therapeutics. J Physiol 2012;590:1035-44.
6. Gersemann M, Wehkamp J, Stange EF. Innate immune dysfunction in inflammatory bowel disease. J Intern Med 2012;271:421-8.
7. Strober W, Fuss IJ. Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011;140:1756-67.
8. Ebert EC, Geng X, Bajpai M et al. Antibody to tropomyosin isoform 5 and complement induce the lysis of colonocytes in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009;104:2996-3003.
9. Behr MA, Divangahi M, Lalande JD. What‘s in a name? Lancet 2010;376:202-3.
10. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M et al. Changes in extent of ulcerative colitis: a study on the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol 1996;31:260-6.
11. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel di sease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010;42:97-114.
12. Dignass A, Eliakim R, Magro F et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2012;6:965-90.
13. Guindi M, Riddell RH. Indeterminate colitis. J Clin Pathol 2004;57:1233-44.
1. Langholz E, Munkholm P, Nielsen OH et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Copenhagen county from 1962 to 1987. Scand J Gastroenterol 1991;26:1247-56.
2. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol 2009;44:431-40.
3. Nielsen OH, Munck LK. Drug insight: aminosalicylates for the treatment of IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:160-70.
4. Nielsen OH, Bjerrum JT, Herfarth HH et al. Recent advances using immunomodulators for inflammatory bowel disease. J Clin Pharmacol 2013;(i trykken).
5. Kappelman MD, Horvath-Puho E, Sandler RS et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study. Gut 2011;60:937-43.
6. Volk ML. Risks of using ursodeoxycholic acid to treat primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2011;141:2267-8.
7. Sang LX, Chang B, Zhang WL et al. Remission induction and maintenance effect of probiotics on ulcerative colitis: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2010;16:1908-15.
8. Cima RR, Pemberton JH. Medical and surgical management of chronic ulcerative colitis. Arch Surg 2005;140:300-10.
9. Andersson P, Soderholm JD. Surgery in ulcerative colitis: indication and timing. Dig Dis 2009;27:335-40.
10. Bülow S. Ileoanal pouchkirurgi. Ugeskr Læger 2008;170:1719.
11. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S et al. Pregnancy in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1983;18:735-42.
Tyktarmen huser mange og forskelligartede mikroorganismer. Dette såkaldte mikrobiom tåles normalt ved en proces, der kaldes den intestinale homøostase. Forstyrrelser i homøostasen ligger bag ved den mucosainflammation, som ses ved både UC og CD. Diversiteten er nedsat ved UC [10], men om dette skyldes inflammation, eller om inflammationen skyldes mikrobiomets sammensætning, er uafklaret.

Betændelsesreaktionen ved UC finder overvejende sted tæt på epitelcellelaget og er ikke transmural som ved CD. Dette afspejler, at der er epiteldysfunktion ved UC. Eksempelvis regulerer flere af de gener, der er associeret med UC, tight junctions mellem epitelcellerne og bidrager til nedbrydning af barrierefunktionen [11].

Mens der ved CD er betydende ændringer i det innate immunforsvar (eksemplificeret ved NOD2-gendefekten), ser man ikke i samme grad lignende ændringer ved UC [12]. Ved UC findes primært forandringer i det adaptive immunforsvar. Betændelsesreaktioner styres generelt af en undergruppe af T-lymfocytter kaldet T-hjælperceller og regulatoriske T-celler. Indtrængende luminale antigener optages af antigenpræsenterende celler (»dendritceller«) i mucosa, som stimulerer makrofager til at producere proinflammatoriske cyokiner, herunder interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8 og tumornekrosefaktor (TNF)-a. Cytokinerne tiltrækker neutrofile granulocytter og stimulerer en bestemt undergruppe af T-hjælperceller, Th2-cellerne, som vedligeholder den inflammatoriske reaktion. Th2-cellerne danner endvidere IL-13, som giver epitelcelledød og bidrager til nedbrydningen af barrierefunktionen [13]. En række af de gener, der er associeret med UC, regulerer det adaptive immunforsvar ved at påvirke ovennævnte signalveje, således at immunreaktionen forstærkes.

Antistofproducerende B-celler spiller formentlig også en rolle ved UC. Man har påvist immunglobulin (Ig)G1-antistoffer, som reagerer mod antigener på colonepitelceller, men egentlige autoimmune reaktioner er ikke påvist [14, 15].

KLINISKE MANIFESTATIONER

Det kliniske billede varierer meget og er præget af perioder med blod- og pustilblandet fæces, diare, rektale tenesmer, evt. abdominalsmerter og anæmi, ligesom der kan forekomme feber, træthed og vægttab, afhængigt af sygdomsaktiviteten [1]. Symptomerne er dårligt korrelerede til udbredelsen i tarmen [16]. I rolig fase giver en objektiv undersøgelse sjældent fund af betydning, men i en akut fase er vurderingen af almentilstanden vigtig.

KOMPLIKATIONER

Ekstraintestinale manifestationer involverer led, hud, lever, øjne, mund og koagulationssystemet, og de forekommer hos 10-30% af patienterne på et givet tidspunkt.

Forekomsten er ikke afhængig af sygdomsudbredelsen, men er enten relateret til sygdomsaktiviteten eller har et forløb helt uafhængig heraf. Således er erythema nodosum (2-4%), orale aftøse sår (10%), episkleritis og ledaffektion (5-10%) oftest relateret til sygdomsaktiviteten af kolitis [17], mens pyoderma gangraenosum (1-2%) og iridocyklitis kan være relateret til aktiviteten i kolitis [17], hvorimod sakroileitis (12-15%), ankyloserende spondylitis (1-2%) og PSC (ca. 5%) ikke er det [17]. Årsagen til osteoporose er multifaktoriel og inkluderer langvarig behandling med binyrebarkhormoner samt langvarig inflammationsaktivitet [17].

DIAGNOSEN

Diagnosen baseres på kliniske symptomer sammenholdt med objektive forandringer set ved endoskopi og histologiske analyser. Infektioner og andre tilstande skal ekskluderes, herunder colon irritabile, mikroskopisk kolitis, CD, galdesyremalabsorption, bakteriel overvækst, maligne årsager, lægemiddeludløst diare samt uspecifik kolitis (f.eks. iskæmisk kolitis og stråleenteropati).

Den anatomiske sygdomsudbredelse skal bedømmes på diagnosetidspunktet, idet den er af betydning for valg af behandling og planlægning af korttids- og langtidsfollowup. Udbredelsen bestemmes ved endoskopi og kan opdeles efter Montreal-klassifikationen i proktitis (E1), venstresidig kolitis, hvor inflammationen strækker sig fra rectum til venstre colonfleksur (E2) og ekstensiv kolitis, hvor udbredelsen er proksimalt for venstre fleksur (E3). Sidstnævnte kategori omfatter også pankolitis [18]. I op mod 10% af tilfældene er det ikke muligt at skelne mellem UC og CD i colon på baggrund af den samlede bedømmelse af de diagnostiske procedurer (indeterminate colitis) [19].

Klassifikationen af sygdomsaktivitet baseres på antallet af daglige (blodige) afføringer, endoskopiske eller radiologiske forandringer og tilstedeværelse af systemiske tegn på inflammation, f.eks. feber og takykardi.

En koloskopi med biopsier er den primære diagnostiske undersøgelse. De karakteristiske fund er tab af typisk vaskulært mønster, vulnerabel slimhinde, ekssudater, ulcerationer og sammenhængende inflammatoriske forandringer i colons omkreds og længde (Figur 1 og Figur 2). Computertomografi (CT) af abdomen samt magnetisk resonans-skanning eller CT-kolografi kan benyttes ved utilstrækkeligt gennemført koloskopi eller ved mistanke om stenose proksimalt for det koloskoperede afsnit. Ved svær kolitis, hvor udførelse af koloskopi bør overvejes nøje pga. risiko for perforation (specielt ved kendt diagnose), bør CT eller en røntgenundersøgelse af abdomen foretages for bl.a. at udelukke toksisk megacolon. Dog kan forsigtig fleksibel sigmoideoskopi uden udrensning foretages mhp. bestemmelse af sværhedsgraden samt erkendelse af evt. Cytomegalovirus/Clostridium-infektion [18].

SYGDOMMENS NATURHISTORIE

Det kliniske forløb ved UC er karakteriseret ved vekslende perioder med remission og opblussen. På diagnosetidspunktet har patienterne oftest milde til moderate symptomer, og mindre end 10% har svær aktiv sygdom [20]. I et populationsbaseret studie med 843 patienter forblev 55% i klinisk remission eller havde milde symptomer efter ti års followup; 37% havde et kronisk intermitterende forløb, og 6% havde et kronisk kontinuert forløb [21].

På ethvert givent tidspunkt er ca. 50% symptomfrie. En kort periode fra diagnosetidspunkt til næste opblussen, tilstedeværelse af feber eller vægttab på diagnosetidspunktet og langvarig aktiv sygdom øger risikoen for efterfølgende relaps [20]. Akut fulminant UC ses hos 5-15% og kan opstå når som helst i forløbet. UC, der bliver diagnosticeret i barndommen, har ofte et svært forløb.

Hos 10-20% af patienterne med proktitis tiltager udbredelsen i sygdomsforløbet [16]. Ca. to tredjedele af patienterne vil opnå klinisk remission med medikamentel behandling, og 80% af de patienter, som efterlever behandlingsplanen, vil forblive i remission i mindst tre år.

Den samlede risiko for, at der er behov for kirurgi hos patienterne med UC, er anslået til omtrent en tredjedel ved pankolitis, en femtedel ved venstresidig udbredelse og en tiendedel ved proktosigmoiditis (i alt < 10%) efter fem års sygdom, men en dårlig inflammationskontrol, dårlig almentilstand, feber, anæmi, lavt serumalbuminniveau samt langvarig tilstedeværelse af blod og pus i afføringen er faktorer, der øger risikoen for kolektomi.

MEDICINSK BEHANDLING

Behandlingsmål ved UC er gået fra udelukkende at være behandling af symptomer og induktion af klinisk remission til mere stringente mål som vedligeholdelse af steroidfri remission, forebyggelse af hospitalsindlæggelse og kirurgi samt mucosaheling og en bedre livskvalitet, hvor sygdomsfravær minimeres [1].

Hjørnestenene i behandlingen af UC er 5-aminosalicylsyre (5-ASA), binyrebarkhormoner, immunmodulerende stoffer samt biologisk terapi med TNF-a-antistoffer. Behandlingssuccesen afhænger af, om sigtet er remissionsinduktion eller vedligeholdelse, af optimal dosering af behandlingen, samt at patienterne indtager medicinen som foreskrevet.

5-ASA-præparater (mesalazin, olsalazin, balsalazid) kan gives både systemisk og lokalt og benyttes især i vedligeholdelsesbehandlingen af UC samt ved behandling af mild/moderat aktiv UC [22]. Bivirkninger forekommer hos 10-45% af de patienter, som bruger sulfasalazin (der foruden 5-ASA indeholder sulfapyridin), hvorimod mindre end 15% rapporterer om bivirkninger ved brug af 5-ASA [22]. Sulfasalazin benyttes i dag stort set kun til patienter, der har UC og samtidige ledgener. Ubehandlet vil op til 80% af patienterne med inaktiv UC få recidiv i løbet af et år, mens langtidsbehandling med 5-ASA (eller sulfasalazin) reducerer recidivhyppigheden til under 25%.

Kortikosteroider (anvendt lokalt, peroralt eller evt. intravenøst) bruges til at inducere remission ved recidiv af UC, men har pga. bivirkningsprofilen ingen plads i vedligeholdelsesbehandlingen. Dosis afhænger af sygdomsudbredelsen og -aktiviteten, ved svær sygdomsaktivitet ordineres der oftest 1 mg/kg med efterfølgende udtrapning over 8-12 uger. Kortikosteroider kan også bruges lokalt (givet som indhældninger/rektalskum), men er ikke mere effektive end 5-ASA-præparaterne. Omkring 80% af patienterne responderer på systemisk kortikosteroidbehandling.

Immunmodulerende medikamenter (dvs. thiopuriner) anvendes som regel kun i de tilfælde, hvor man ikke kan reducere eller seponere kortikosteroider på grund af recidiver [1]. Stofferne (azathioprin/6-mercaptopurin) har ingen plads som førstelinjebehandling, da der går 10-12 uger, før virkningen sætter ind. Oftest anbefales kontinuerlig medicinering i fem år eller længere. Langtidsbrug af thiopuriner øger risikoen for bl.a. lymfomudvikling og nonmelanomhudkræft. Methotrexat har ikke dokumenteret effekt på UC [23].

I de senere år er behandling med biologiske lægemidler (infliximab og adalimumab) introduceret til behandling af svær og (på klassisk behandling) behandlingsrefraktær UC.

Ved svær aktiv UC bør profylaktisk behandling med lavmolekylært heparin initieres for at minimere den forhøjede risiko for tromboemboliske hændelser, som er fundet hos patienter med aktiv UC [24].

Der er bekymring for, om ursodeoxykolsyrebehandling af PSC øger risikoen for cancerudvikling [25]. Jernsubstitutionsbehandling er ofte indiceret, hvorimod probiotika ikke har nogen plads i behandlingen af UC [26].

KIRURGI

I de tilfælde, hvor medicinsk behandling svigter, eller hos patienter med neoplastiske mucosaforandringer kommer kirurgi (kolektomi) på tale [1].

Akut kirurgi

Akut kirurgi er indiceret ved akut toksisk colondilatation påvist på en røntgenoversigt over abdomen (frontbillede) eller en abdominal CT, massiv blødning, perforation og manglende respons på medikamentel behandling [27].

Elektiv kirurgi

Indikationer for elektiv kirurgi er medikamentelt behandlingssvigt, potentielt livstruende tilbagefald, vækstretardering hos yngre patienter, udsigt til bedring af livskvaliteten ved invaliderende kronisk aktiv sygdom, påvist præmalign eller malign tilstand.

Først foretages kolektomi med anlæggelse af ileumreservoir og aflastende ileostomi. Efter nogle måneder fjernes ileostomien, og den ileoanale anastomose anlægges [28]. En del komplikationer kan opstå efter pouch-kirurgi, herunder pouchitis. 50-90% af patienterne opnår fuld kontinens, men 0-4% får total inkontinens, hvorfor en ny operation med permanent ileostomi kan blive nødvendig. En ileorektal anastomose kan benyttes, men betragtes som et ringere alternativ pga. øget habituel afføringsfrekvens.

I alt får 30-40% komplikationer, men disse er sjældent alvorlige/persisterende, og kun 5-10% får senere fjernet pouch’en på grund af dårlig funktion [29].

GRAVIDITET

Gravide og ammende kvinder behandles stort set som ikkegravide, herunder med thiopuriner [30]. Der er ingen grund til at fraråde kvinder med kroni

Colitis ulcerosa

Summary