COX-2-selektive hæmmere - bivirkningsprofil i forhold til uspecifikke nonsteroide antiinflammatoriske præparater

Cyclooxygenase (COX)-2-hæmmere er udviklet med henblik på at reducere gastrointestinale bivirkninger ved brug af nonsteroide antiinflammatoriske præparater (NSAIDs). Risikoen for ukompliceret ulcus reduceres ved brug af COX-2-hæmmere med op til 70% i forhold til brug af uspecifikke NSAIDs, og risikoen for ulcuskomplikation skønnes ligeledes at være reduceret. Patienter med risikofaktorer for ulcus skønnes at have gavn af COX-2-hæmmere, mens patienter uden risikofaktorer uden væsentlig risiko kan anvende de billigere uspecifikke NSAIDs. For en række patienter anbefales forsigtighed med/frarådes brug af COX-2-hæmmere: nemlig patienter i behandling med lavdosis acetylsalicylsyre (ASA), da ASA ophæver den gunstige gastrointestinale bivirkningsprofil ved COX-2-hæmmere, patienter med tidligere ulcusblødning pga. en ikke ubetydelig risiko for reblødning uanset valg af COX-2-hæmmer eller uspecifikke NSAIDs kombineret med protonpumpehæmmer, patienter med risiko for eller manifest hjerte-kar- eller nyresygdom, da COX-2-hæmmere som uspecifikke NSAIDs medfører ødemer, hypertension og risiko for kardial inkompensation og muligvis øger risikoen for tromboemboliske komplikationer som vist for rofecoxib.

Det er veldokumenteret, at behandling med nonsteroide antiinflammatoriske præparater (NSAID) er behæftet med en række bivirkninger, specielt gastrointestinale (GI). Op til en tredjedel af patienterne i NSAID-behandling vil få dyspepsi, 20-25% vil få ulcus, og incidensen af ulcuskomplikation (blødning og perforation) er ca. 1,5% pr. behandlingsår [1]. Risikoen for ulcuskomplikation er således for den enkelte patient begrænset, men det meget store NSAID-forbrug medfører, at NSAID-relaterede ulcuskomplikationer er hyppigt forekommende.

NSAIDs virker ved hæmning af prostaglandinsyntese via cyclooxygenase (COX). I 1990'erne blev det klart, at der findes flere isoformer af COX: COX-1, der konstitutivt er til stede blandt andet i ventriklen og her medvirker til beskyttelse af slimhinden, og COX-2, der induceres ved inflammation. Med henblik på at reducere GI-bivirkninger i forbindelse med NSAID-behandling er der udviklet selektive COX-2-hæmmere. I Danmark har der været indregistreret tre COX-2-hæmmere: celecoxib, rofexocib og etoricoxib. Rofexocib er dog pr. 1. oktober 2004 trukket tilbage pga. en øget forekomst af hjerte-kar-bivirkninger.

I randomiserede, kontrollerede studier er det vist, at den analgetiske effekt af COX-2-hæmmere og uspecifikke NSAIDs er af samme størrelse. Formålet med denne artikel er at give en oversigt over bivirkningsprofilen ved COX-2-hæmmere sammenlignet med uspecifikke NSAIDs.

Gastrointestinale bivirkninger

I klinisk kontrollerede studier med planlagte endoskopikontroller har man entydigt vist, at forekomsten af ukomplicerede ulcera ved behandling med COX-2-hæmmere er reduceret med op til 70% i forhold til behandling med uspecifikke NSAIDs [2]. En del patienter har ikke symptomer i forbindelse med NSAID-relaterede ulcerationer og erosioner, og den kliniske betydning heraf er usikker. Det antages imidlertid, at ulcus er en prædiktor for udvikling af ulcuskomplikation, og endoskopisk påvist ulcus er i mange studier anvendt som et surrogateffektmål, idet den relativt lave forekomst af ulcuskomplikationer medfører, at det er nødvendigt med meget store studier, for at man kan påvise, om der er forskelle i risikoen for ulcuskomplikation ved behandling med COX-2-hæmmere og uspecifikke NSAIDs.

To studier [3, 4] var dimensioneret til at kunne påvise en eventuel forskel i forekomsten af ulcuskomplikationer. I begge studier anvendte man endvidere »klinisk betydende ulcus«, en kombinationen af symptomatisk og kompliceret ulcus, som effektmål.

VIGOR-studiet [3]: 8.076 patienter med reumatoid artritis (RA), alder over 50 år eller over 40 år og i glukokortikoidbehandling var randomiseret til behandling med rofexocib 50 mg pr. dag (dobbelt dosis af anbefalet) eller naproxen 1.000 mg pr. dag (maksimalt anbefalet dosis). Behandling med lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) var et eksklusionskriterium. Opfølgningsperioden var mediant ni måneder. Samlet blev der registreret 53 komplicerede ulcera og 177 klinisk betydende ulcera. Der fandtes færre ulcuskomplikationer (relativ risiko (RR) 0,4) (95% konfidensinterval (CI) 0,2-0,8) og klinisk betydende ulcera (RR 0,5 (CI: 0,3-0,6)) i rofexocibgruppen end i naproxengruppen.

CLASS-studiet [4]: 8.059 patienter ≥18 år med osteoartritis eller reumatoid artritis var randomiseret til celecoxib 800 mg pr. dag (2-4 gange anbefalet dosis), ibuprofen 2.400 mg pr. dag eller diclofenac 150 mg pr. dag (anbefalet dosis). 20% af patienterne fik lavdosis ASA. Seksmåneders opfølgningsdata er publiceret. Der registreredes samlet 35 ulcuskomplikationer. Der var en ikkesignifikant lavere incidens af ulcuskom-plikationer i celecoxibgruppen i forhold til ibuprofen/diclo-fenacgruppen (RR 0,53 (CI: 0,26-1,11)), mens incidensen af klinisk betydende ulcera (n=79) var signifikant lavere i celecoxibgruppen (RR 0,59 (CI: 0,38-0,94)).

Der har været megen kritik af denne publikation [5]. Det fremgik ikke af publikationen, som det senere er kommet frem via The Food and Drug Administration (FDA), at data er en kombineret analyse af to studier med en planlagt opfølgningstid på op til 12-15 måneder, samt at det protokollerede primære effektmål var kompliceret ulcus. Ved tolvmånedersopfølgning var der ingen forskel på forekomsten af ulcuskomplikationer i de to grupper.

Betydning af lavdosis ASA

Den gavnlige GI bivirkningsprofil af COX-2-hæmmere aftager eller forsvinder for de patienter, der er i behandling med lavdosis ASA. Subgruppeanalyse af CLASS-studiet viste, at forekomsten af klinisk betydende ulcera og ulcuskomplikationer var højere i gruppen, der fik lavdosis ASA (× 2-3), og der var i denne subgruppe ikke signifikant forskel på incidensen af klinisk betydende ulcera mellem celexocibgruppen og ibuprofen/diclofenacgruppen [4].

Populationsbaserede studier

I de klinisk randomiserede studier er patienter med størst risiko for at få ulcuskomplikation oftest ekskluderet. Eksempelvis var det kun ca. 8% af patienterne i VIGOR- og CLASS-studierne, der havde en tidligere ulcusanamnese. Populationsbaserede studier kan give et billede af bivirkningsprofilen, når behandlingen anvendes i en bredere gruppe af patienter. I flere studier har man vist, at der er en tendens til, at patienter med risikofaktorer for ulcuskomplikation sættes i behandling med COX-2-hæmmere [6-8].

Mamdani et al [6] fandt i et canadisk kohortestudie af en befolkning > 65 år, at de COX-2-hæmmer-behandlede havde en højere forekomst af tidligere GI-procedurer og et højere forbrug af antikoagulationsbehandling, glukokortikoider, ASA og syrehæmmende medicin end gruppen, der var i behandling med uspecifikke NSAIDs.

Analyser, der justerede for ovennævnte faktorer, viste, at patienter i behandling med COX-2-hæmmere havde en lavere risiko for at blive indlagt med øvre GI-blødning end patienter, der fik uspecifikke NSAIDs (rate ratio: rofecoxib 1,9 (CI: 1,3-2,8), celecoxib 1,0 (CI: 0,7-1,6), uspecifikke NSAIDs 4,0 (CI: 2,3-6,9)). MacDonald et al [7] fandt tilsvarende resultater i et kohortestudie af COX-2-hæmmer-/NSAID-brugere i primærsektoren.

Nørgård et al [9] undersøgte i et case-kontrol-design en gruppe, der havde risikofaktorer for ulcusblødning. Casene var patienter indlagt med førstegangs øvre GI-blødning. Resultaterne af denne undersøgelse svarede til resultaterne af ovennævnte undersøgelser: Justerede odds-ratio var 1,3 (CI: 0,7-2,8), 2,1 (CI: 1,2-3,5) og 3,3 (CI: 2,4-4,4) for henholds-vis celecoxib, refecoxib og uspecifikke NSAIDs. Populationsstudierne støtter således antagelsen om, at behandling med COX-2-hæmmere er behæftet med en lavere risiko for ulcuskomplikationer end uspecifikke NSAIDs.

COX-2 hæmmere eller uspecifikke NSAIDs
i kombination med protonpumpehæmmere?

Det er veldokumenteret, at profylaktisk behandling med protonpumpehæmmere (PPI) reducerer risikoen for reblødning for ulcuspatienter, der er i fortsat NSAID-behandling. Chan et al [10] har hos en gruppe af patienter med nylig ulcusblødning undersøgt sikkerheden ved behandling med celecoxib 400 mg pr. dag i forhold til behandling med diclofenac 150 mg pr. dag kombineret med PPI efter heling af det primære ulcus. De to behandlinger var ligeværdige, men det bemærkedes, at ingen af disse behandlingsregimener eliminerede risikoen for reblødning, idet henholdsvis 4,9% og 6,4% af patienterne i de to grupper havde recidivblødning inden for seks måneder.

Risikofaktorer for ulcus/ulcuskomplikation - hvilke patienter har størst gavn af COX-2 hæmmere?

Der er i VIGOR-studiet [11] foretaget en analyse af risikofaktorer for klinisk betydende ulcera. Høj alder, tidligere ulcus eller ulcusblødning, forbrug af glukokortikoid, intet NSAID-forbrug ved inklusion, dyspepsi, forbrug af lavdosis H2-blokker samt langvarig eller svær RA var betydende risikofaktorer. Den relative risikoreduktion af klinisk betydende ulcera for behandling med rofexocib frem for naproxen var ens for høj- og lavrisikogrupperne (RR 0,31-0,68), men antallet af ulcera pr. 100 patientår var væsentlig lavere for patienter uden risikofaktorer, hvorfor antallet af patienter, der skulle behandles med rofecoxib frem for naproxen for at undgå et klinisk betydende ulcus, var væsentligt højere for patienter uden risikofaktorer (n=42-106) end for patienter med risikofaktorer, specielt patienter, der havde en kombination af flere risikofaktorer (f.eks. alder > 65 år og tidligere ulcus ) (n=3-12).

Comittee for propretary medicinal products (CPMP), som rådgiver Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA), har anbefalet forsigtighed med brug af COX-2-hæmmere hos patienter, der er i risiko for at få GI-komplikation (www.emea.eu.int): nemlig ældre, patienter, der samtidig behandles med en anden NSAID eller ASA, og patienter med tidligere ulcus eller ulcuskomplikation. Der er desværre ikke adgang til den rapport, der ligger til grund for anbefalingen.

Ud fra risikoanalyserne af VIGOR-studiet [11] skønnes patienter med risikofaktorer for ulcus at have gavn af COX-2-hæmmere frem for uspecifikke NSAIDs. Dog må det ud fra ovennævnte studie af Chan [10] anbefales at være tilbageholdende med såvel COX-2-hæmmere som uspecifikke NSAIDs i kombination med PPI for patienter med tidligere ulcuskomplikation på grund af den relativt høje risiko for recidivblødning. Det er ikke undersøgt, om kombinationen af en COX-2-hæmmer og PPI giver en større beskyttelse end NSAID og PPI. Patienter uden risikofaktorer for ulcus kan uden væsentlig risiko anvende de betydeligt billigere uspecifikke NSAIDs.

Hæmning af ulcusheling ved COX-2-hæmmer?

COX-2-receptorer er udtrykt i ulcuskanten, og det er i dyreforsøg vist, at ulcusheling hæmmes af COX-2-hæmmere. Der kan derfor være risiko for forsinket ulcusheling og -komplikationer for patienter, der pga. dyspepsi skifter fra et uspecifikt NSAID til en COX-2-hæmmer.

Foreløbige data [12] har vist, at ulcus helede lige så hurtigt ved PPI-behandling under fortsat behandling med en COX-2-hæmmer som med et uspecifikt NSAID.

Nedre GI-bivirkninger

I en post hoc-analyse af VIGOR-studiet [13] fandtes ca. 40% af alle alvorlige GI-bivirkninger at være nedre GI-bivirkninger (blødning, perforation, obstruktion, ulceration eller diverti-kulitis). Der fandtes signifikant færre nedre GI-bivirkninger i rofecoxibgruppen end i naproxengruppen (RR 0,46 (CI: 0,22-0,93)).

Renale og kardiologiske bivirkninger af COX-2-hæmmere

Såvel COX-1- som COX-2-receptorer er konstitutivt til stede i nyrerne. Prostaglandiner spiller ikke en væsentlig rolle for nyrefunktionen hos raske personer, men i situationer hvor hæmodynamikken er påvirket (f.eks. hjerteinsufficiens og inkompenseret levercirrose) har prostaglandinerne en væsentlig betydning for den renale perfusion og glomerulofiltration. COX-2-hæmmere medfører natrium- og væskeretention, ødemer og hypertension i samme omfang som uspecifikke NSAIDs, specielt for risikopatienter (patienter med hjerteinsufficiens, levercirrose og forudgående nyresygdom samt patienter i behandling med diuretika og/eller ACE-inhibitorer) [14]. 3-5% af de patienter, der er i behandling med COX-2-hæmmere, må ophøre med behandlingen pga. hypertension eller ødemer. Mamdani et al [15] fandt i et kohortestudie, at risikoen for indlæggelse med inkompenseret hjertesygdom var øget ved behandling med rofecoxib og uspecifikke NSAIDs med en rate ratio på henholdsvis 1,8 (CI: 1,5-2,2) og 1,4 (CI: 1,0-1,9), men ikke for celecoxib: rate ratio 1,0 (CI: 0,8-1,3). Patienter, der inden for de seneste tre år havde haft en indlæggelse for hjerteinkompensation, var i 15-30 gange større risiko for en fornyet indlæggelse for hjerteinkompensation, og number needed to harm i denne gruppe var kun henholdsvis 19 og 12 for rofecoxib og uspecifikke NSAIDs.

COX-2-hæmmere og tromboemboliske bivirkninger

Der har været meget fokus på, om COX-2-hæmmere øger risikoen for tromboemboliske episoder, herunder akut myokardieinfarkt (AMI). Baggrunden herfor kunne være, at COX-2-hæmmere ikke som uspecifikke NSAIDs hæmmer trombocytfunktionen. Endvidere er det vist, at COX-2-hæmmere hæmmer prostaglandin I2 , der in vitro hæmmer trombocytaggre-gation, medfører vasodilatation og hæmmer proliferation af glatmuskelceller i kar. Ingen af COX-2-studierne er designet med en styrke til at påvise eventuelle kardiovaskulære bivirkninger, og der indgår i studierne kun få patienter med risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme.

I VIGOR-studiet [3] fandtes en øget forekomst af AMI i rofexocibgruppen. Det har været diskuteret, om nogle af disse episoder forekom hos patienter, der burde have været i behandling med lavdosis ASA, eller om den høje dosis af rofecoxib i dette studie havde betydning. Endvidere var rofecoxib i dette studie sammenlignet med naproxen, der muligvis har en antitrombotisk effekt. Helt aktuelt er rofecoxib som anført trukket tilbage fra markedet, idet der ved sikkerhedsmonitorering af et colon-polyp-præventionsstudie (APPROVe) fandtes en øget forekomst af kardiovaskulære episoder i gruppen behandlet med rofecoxib 25 mg i forhold til placebogruppen (3,5% vs 1,9%) [16].

Observationelle studier har ikke vist entydige resultater: Mamdani et al [17] fandt ingen øget risiko ved COX-2-hæmmer-b ehandling, mens Solomon et al [18] fandt en øget risiko for AMI ved behandling med rofecoxib i forhold til behandling med celecoxib og uspecifikke NSAIDs, specielt for høje doser af rofecoxib. Hvorvidt den øgede risiko for tromboemboliske bivirkninger var relateret til behandling med rofexocib, eller om det skyldtes en klasseeffekt gældende for alle coxibs, er endnu uafklaret. EMEA anbefaler forsigtighed ved behandling af patienter med hjertesygdomme med COX-2-hæmmere og er på baggrund af de nyeste oplysninger i gang med at vurdere sikkerheden ved de øvrige coxibs.

Priser og tilskudsregler

Prisen for den anbefalede døgndosis af uspecifikke NSAIDs er ned til 2-3 kr. pr. dag, mens prisen for den anbefalede døgndosis for COX-2-hæmmere er 10-12 kr. pr. dag, samme prisniveau som for kombinationsbehandling med et uspecifikt NSAID og PPI. COX-2-hæmmerne har hidtil været tilskuds-berettigede. Med virkning fra den 25. oktober 2004 har Lægemiddelstyrelsen besluttet at fjerne det generelle tilskud til COX-2-hæmmere.

Jane Møller Hansen , Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.
E-mail: jane.hansen@dadlnet.dk

Antaget: 23. oktober 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet