Crigler-Najjars sygdom type 1 hos børn

Crigler-Najjars sygdom type 1 (CN-1) er en sjælden kongenit sygdom med svær ukonjugeret hyperbilirubinæmi. Symptomerne opstår inden for de første levedage. Sygdommen blev beskrevet i 1952 af Crigler & Najjar [1]. I dette nummer af Ugeskrift for Læger beskrives denne sygdom for første gang i dansk litteratur [2]. Det er væsentligt, at sygdommen kendes af alle læger, der behandler børn, da den er en differentialdiagnose til andre, hyppigere tilfælde af svær hyperbilirubinæmi. Det er vigtigt hurtigt at erkende den meget høje plasmakoncentration af ukonjugeret bilirubin, så der kan iværksættes behandling for at undgå akut og kronisk bilirubinencefalopati (Kernikterus).

CN-1 er autosomalt recessivt arvelig og ses ofte i familier, hvor forældrene er beslægtede, især hos børn, der er født af fætter-kusine-forældre [2, 3]. Ved søgning i Landspatientregisteret i perioden 1977-2010 fandt vi fire patienter med CN-1, alle født i denne periode. En af dem var død som følge af CN-1. Incidensen var ca. 2,4 × 10-6, og prævalensen var ca. 0,5 × 10-6 [2]. I Holland fandt man en tilsvarende prævalens [3].

PATOGENESE

Bilirubin udskilles normalt ved, at det i leveren kobles til glukuronsyre i det endoplasmatiske retikulum katalyseret af bilirubinuridindifosfoglukuronosyltransferase (UGT1A1) (Figur 1). Herved dannes bilirubinmono- og diglukuronid, der er vandopløselige og kan udskilles med galden. UGT1A1 er lokaliseret på kromosom 2 q37 og har fem kodende exoner. Ved CN-1 er UGT1A1 helt inaktivt. Dette skyldes en mutation i et exon på begge alleler [4, 5].

SYMPTOMER

Indtil fødslen udskilles fosterets bilirubin af moderen via placenta. På grund af det inaktive UGT1A1 ophobes det ukonjugerede bilirubin hurtigt i organismen, og S-koncentrationen stiger til meget høje værdier allerede i de første levedage. Bilirubin kan passere blod-hjerne-barrieren og aflejres overvejende i basalganglierne og hjernestammekernen. Da bilirubin er neurotoksisk, kan der hos barnet udvikles akut bilirubinencefalopati, hvilket i den tidlige fase viser sig i form af dårlig sutteevne, sløvhed, slaphed og svag Moros refleks. Denne fase er reversibel ved adækvat behandling. Hvis en sådan ikke indsættes, vil symptomerne i takt med den stigende bilirubinkoncentration som regel progrediere til en avanceret fase med koma, udtalt hypertoni og opistotonus, pronation af overekstremiteterne, solnedgangsblik, feber, apnø, kramper samt eventuelt respirationsinsufficiens og død [6]. Hos patienter, som er i denne fase, vil der næsten altid udvikles kronisk bilirubinencefalopati [6]. En magnetisk resonans-skanning vil oftest vise et karakteristisk billede med hyperdensitet i den posteromediale del af globus pallidus, thalamus og subthalamus [7]. Uden behandling vil patienter med CN-1 vedvarende have en meget høj S-bilirubinkoncentration og dø inden for de første 15 levemåneder [3].

DIAGNOSE

Mistanke om CN-1 opstår pga. den kliniske tilstand med vedvarende meget høj S-ukonjugeret bilirubin-koncentration samt eventuelt beslægtede forældre. Diagnosen stilles ved manglende UGT1A1-aktivitet i leverbiopsi, genetisk analyse, som viser mutation i UGT1A1 [4], og højtryksvæskekromatografianalyse af duodenal galde, som viser manglende konjugeret bilirubin [8].

Det kan være vanskeligt at skelne CN-1 fra CN-2. Ved CN-2 er der lav UGT1A1-aktivitet i leveren [4]. Denne aktivitet kan induceres ved fenemalbehandling og viser sig ved et fald i S-bilirubinkoncentrationen på over 30% inden for syv dage. Ved CN-1 er koncentrationen uændret [4].

BEHANDLING

Lysbehandling

Den primære behandling af den ukonjugerede hyperbilirubinæmi ved CN-1 er blåt eller tyrkis lys. Derved reduceres S-bilirubinkoncentrationen, og risikoen for udvikling af akut bilirubinencefalopati mindskes. Ved lysbehandling omdannes bilirubin til fotobilirubin, der er vandopløseligt og kan udskilles gennem leveren med galden uden konjugering. I tarmen kan en del af fotobilirubin tilbagedannes til bilirubin, som kan reabsorberes. Grænsen for, hvornår S-ukonjugeret bilirubin giver risiko for akut avanceret og kronisk bilirubinencefalopati, er ca. 500 mikromol/l, selv om sequelae er set ved lavere værdier [3]. Målet er at holde S-bilirubinkoncentrationen < 350 mikromol/l [3].

Da der vil være behov for op til ti timers fototerapi dagligt, skal der etableres lysbehandling i hjemmet. Det stiller store krav til barnet, forældrene og de andre familiemedlemmer. Effekten af lysbehandlingen aftager med alderen, gennemsnitligt stiger S-bilirubinkoncentrationen med 14 mikomol/l/år [9]. Dette skyldes, at overfladearealet mindskes i forhold til kropsmassen, huden fortykkes med alderen, og der kommer en øget pigmentering [9]. Omkring puberteten er effekten typisk så ringe og varigheden af lysbehandlingen så lang, op til 16 timer/døgn, at det bliver nødvendigt at foretage levertransplantation [9]. Medvirkende hertil er, at også komplians aftager med alderen, da det bliver sværere og sværere for barnet at opnå en rimelig livskvalitet, når det skal ligge i lys så mange timer. I forbindelse med infektioner og andre stresstilstande kan der være et øget et behov for lysbehandling pga. stigende S-bilirubinkoncentration [3].

En hyppig bivirkning ved den langvarige lysbehandling er, at der kan udvikles svære hudproblemer med hyperkeratose, eksantem og kløe [3].

Udskiftningstransfusion og plasmaferese

En udskiftningstransfusion foretages, hvis S-bilirubinkoncentrationen hos nyfødte børn ikke kan holdes på et rimeligt niveau med lysbehandling alene. Hos ældre børn foretages der plasmaferese [10].

Farmakologisk behandling

Calciumfosfat kan binde bilirubin in vitro. Ved peroral indgift af calciumfosfat hos lysbehandlede patienter med CN-1 blev S-bilirubinkoncentrationen gennemsnitligt reduceret med 18% [11]. Calciumfosfat blev fundet at binde bilirubin i tarmen og dermed reducere den enterohepatiske bilirubinrecirkulation [9, 11]. Behandlingen bruges således som supplement til lysbehandling.

Peroral orlistat, en lipasehæmmer, fandtes hos en subgruppe af patienter med CN-1 at kunne reducere fedtabsorptionen og dermed også den enterohepatiske recirkulation af bilirubin, hvilket medførte et fald i S-bilirubinkoncentrationen [12].

Metalloporfyriner, der er hæmoxygenasehæmmere, kan reducere dannelsen af bilirubin. Ved subkutan administration af tinprotoporfyrin påviste man, at S-bilirubinkoncentrationen og dermed lysbehandlingen kunne reduceres [3, 13]. Pga. mulige bivirkninger bruges disse farmaka ikke klinisk.

Levertransplantation

Levertransplantation er den kurative behandling til børn med CN-1, hvis ikke lysbehandling er tilstrækkelig til at holde bilirubinkoncentrationen på et acceptabelt niveau, og den får S-bilirubinkoncentrationen til at falde drastisk allerede få timer efter, at den er foretaget. Tidspunktet for en sådan operation bør være så tidligt, at der ikke opstår risiko for bilirubinencefalopati under infektion eller anden stresstilstand [3, 10, 14]. Efter en levertransplantation skal patienten være i immunsuppressiv behandling.

Levercelletransplantation

Da kun selve UGT1A1-aktiviteten mangler i leveren hos patienter med CN-1, er levercelletransplantation en ønskværdig behandling [15]. Dog har kun en patient med CN-1 fået en sådan behandling: En tiårig pige fik infunderet hepatocytter i vena portae. S-bilirubinkoncentrationen halveredes, og UGT1A1-aktiviteten steg fra 0,4% til 5,5% af normal enzymaktivitet. Bilirubinmængden i galden øgedes med 30%. Virkningen varede dog kun få måneder [16].

Genterapi

Genterapi kan blive en fremtidig behandling [17]. Lovende resultater er set ved forsøg med Gunn-rotter, en CN-1-dyremodel [18].

PROGNOSE

Ved en verdensomspændende registrering [3] og en spørgeskemaunderundersøgelse [19] fandt man, at henholdsvis 26% og 23% af patienterne med CN-1 havde kronisk bilirubinencefalopati i form af dyston eller atetotisk cerebral parese, retarderet psykomotorisk udvikling, nedsat evne til opadrettet blik, ataksi, gangbesvær og tremor. De cerebellære symptomer kunne være de første tegn på kronisk bilirubinencefalopati [20]. Påfaldende fandt man, at patienterne havde normal hørelse [19]. 9% af patienterne døde som følge af CN-1 [3]. I modsætning hertil fandt Strauss et al [9], at ingen af deres patienter med CN-1 havde nogen neurologiske sequelae.

KORRESPONDANCE: Kristine Bach Knudsen, Strandgade 10 B, 2.,
1401 København K. E-mail: bach.stine@gmail.com

ANTAGET: 31. oktober 2012

FØRST PÅ NETTET: 29. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen.