Crigler-Najjars syndrom er en sjælden årsag til perinatal hyperbilirubinæmi

Crigler-Najjars sygdom type 1 (CN-1) er en sjælden kongenit lidelse med persisterende svær ukonjugeret hyperbilirubinæmi med symptomer, der begynder inden for de første levedage. Sygdommen er autosomalt recessivt arvelig. Der er total mangel på UDP-bilirubin-glukuronosyl-transferase (UGT1A1) i leveren. Enzymet katalyserer dannelsen af bilirubin som hhv. mono- og diglukuronid (Figur 1). Bilirubin er neurotoksisk, og ubehandlet vil barnet dø inden for 15 levemåneder. Ved hurtig indsættende behandling med blåt eller tyrkis lys og evt. udskiftningstransfusion er det i de fleste tilfælde muligt at undgå varig hjerneskade (kronisk encefalopati, kernikterus) [1-4]. Derfor er det vigtigt, at både pædiatere og praktiserende læger har kendskab til sygdommen og er opmærksomme på den.

SYGEHISTORIE

En syv dage gammel pige blev indlagt med svær gulsot. Graviditeten og fødslen havde været ukompliceret. Gestationsalderen var 39 uger, fødselsvægten 2.800 g, og pigen havde to raske søskende. Forældrene var af tyrkisk afstamning, fætter og kusine.

Der blev målt en koncentration af S-ukonjugeret bilirubin på 420 mikromol/l ved indlæggelsen, men der var ingen tegn på akut bilirubinencefalopati. Pigen blev behandlet med fototerapi, og S-total bilirubin (TsB)-koncentrationen faldt hurtigt. Hun blev udredt for mulig hæmolytisk sygdom, infektion, lever- og metabolisk sygdom, som udelukkedes (bortset fra CN-1). Hun blev udskrevet til hjemmet 20 dage gammel med en TsB-koncentration på 208 mikromol/l. Der blev etableret fototerapi i hjemmet, hvorved TsB-koncentrationen kunne holdes på 200-250 mikromol/l. For at skelne mellem CN type 1 og type 2 forsøgte man phenobarbitalbehandling, dette havde dog ingen effekt. TsB-koncentrationen svingede mellem 250 og 300 mikromol/l på trods af 12-14 timers daglig fototerapi i hjemmet. Pigen fik foretaget en leverbiopsi, som viste normal funktion, men uden UGT1A1-aktivitet, hvilket er foreneligt med CN-1. Ved genetisk analyse fandt man, at hun var homozygot for mutation i et af exonerne i UGT1A1-genet. Forældrene var heterozygote for samme mutation. Pigen blev hyppigt indlagt dels pga. dårlig komplians dels pga. infektioner ved stigende S-bilirubinkoncentration. Effekten af lysbehandlingen aftog med
alderen, og det blev besluttet at foretage en levertransplantation, da pigen var 14 år. Præoperativ var TsB-koncentrationen på 293 mikromol/l, og den faldt postoperativ til 6 mikromol/l. Patienten var derefter i immunsuppressiv behandling, og var 22 år gammel uden tegn på kronisk encefalopati.

DISKUSSION

I Landspatientregisteret søgtes efter patienter med CN (ICD 8: 273.51; ICD 10: E 80.5) i perioden 1977-2010. Der blev fundet fire patienter med CN-1, alle født i perioden. En af patienterne var død pga. komplikationer i forbindelse med levertransplantation. Der blev i Danmark født 1,7 × 106 børn i denne periode, dvs. at incidensen var ca. 2,4 × 10-6. Med en befolkning på 5,6 × 106 var prævalensen i 2010 ca. 0,5 × 10-6. Ingen havde CN type 2 (CN-2).

Ved CN-1 stiger S-ukonjugeret bilirubin til meget høje værdier allerede i de første levedage. Ved lysbehandling omdannes i huden det vanduopløselige bilirubin til vandopløselige fotobilirubiner, der kan udskilles med galden uden konjugering (Figur 1). Målet er at holde TsB-koncentrationen < 350 mikromol/l. Børnene skal behandles 10-12 timer i døgnet [1]. Som det sås hos patienten i sygehistorien, aftager effekten med alderen pga. mindre overflade/volumen, og pga. at huden bliver tykkere og mere pigmenteret. Typisk er effekten omkring puberteten så ringe, og varigheden af lysbehandlingen så lang, op til 16 timer/døgn, at det bliver nødvendigt at foretage levertransplantation [2, 5]. Medvirkende hertil er, at også kompliansen aftager med alderen, da lysbehandlingen influerer mere og mere på børnenes sociale liv. Dette var tilfældet hos patienten i sygehistorien, der fik foretaget levertransplantation, da hun var 14 år. Som det sås, stiger S-bilirubin ved infektioner, hvilket medførende øget lysbehov [1, 4]. Patienten havde ingen tegn på kronisk bilirubinencefalopati, da hun var 22 år. Hyppigheden af kronisk encefalopati ved CN-1 fandtes at være henholdsvis 23% [3] og 26% [4] i form af dyston eller atetotisk cerebral parese, psykomotorisk retardering, oculomotorius parese, ataksi, gangbesvær og tremor.

Diagnosen stilles ved en kombination af klinik (vedvarende svær ukonjugeret hyperbilirubinæmi), genetisk undersøgelse (mutation i UGT1A1), højtryksvæskekromatografi af galden (ingen konjugeret bilirubin), undersøgelse af UGT1A1-aktiviten i leverbiopsi (ingen aktivitet) og ingen effekt af phenobarbitalbehandling (udelukkelse af CN-2, hvor der kan induceres lidt aktivitet af UGT1A1 (Figur 1)) [1-4].

Incidensen i Danmark var i perioden 1977-2010 ca. 2,4 × 10-6, og prævalensen var ca. 0,5 × 10-6.
I Holland har man fundet en tilsvarende prævalens [4]. Incidens og prævalens afhænger meget af hyppigheden af fætter-kusine-ægteskaber [1, 4], hvilket var tilfældet hos patienten i sygehistorien og hos en af de tre andre danske patienter.

Korrespondance: Kristine Bach Knudsen, Børneafdelingen, Aalborg Sygehus, Reberbanegade 16, 9100 Aalborg. E-mail: bach.stine@gmail.com

Antaget: 13. februar 2013

Først på nettet:

Interesseformular: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk