Cyklosporin, metabolitter og calcineurinfosfatase

Afhandlingen udgår fra Forskningslaboratoriet, Nyremedicinsk Afdeling C, Århus Universitetshospital.

Calcineurinhæmmerne, cyklosporin og tacrolimus, har været de vigtigste immundæmpende medikamenter ved organtransplantation i mere end 20 år. Ulempen ved disse stoffer er hovedsalig relateret til deres variable og uforudsigelige farmakokinetik og snævre terapeutiske indeks. Therapeutic drug monitoring (TDM) er derfor nødvendigt. I det første studium sammenlignede vi de farmakokinetiske egenskaber af to medikamenter under ækvivalent dosering. Generelt troede man, at en del af den observerede forskel mellem medikamenter skyldtes, at i klinikken doseres tacrolimus op til 50 gange lavere end cyklosporin. Men dette blev ikke understøttet af vores resultater. Til trods for samme dosering kunne ingen ligheder eller korrelationer påvises. Det andet kliniske studium fokuserede på cyklosporin og potentiel immunsuppressiv aktivitet af metabolitter. Vi anvendte et unikt farmakodynamisk assay, som bestemmer hæmning af calcineurinfosfatase. Vi studerede metabolitternes rolle og calcineurinhæmning i relation til den nye trend med C2-måling (koncentration to timer efter dosis). Endvidere målte vi koncentration af cyklosporin plus/minus metabolitter med tre forskellige metoder og studerede hvordan de korrelerede med calcineurinhæmning.

Den mest interessante opdagelse var, at calcineurinhæmning viste stærkere negativ korrelation med metoden, som også målte metabolitter, sammenlignet med de mere medi-cinspecifikke metoder. På det foreliggende kan vi ikke udelukke, at monitoring af metabolitter kunne bidrage til mere præcis TDM. Vi bekræftede uanset anvendt assay, at metabolitters indflydelse ved totimersværdier er mindre end ved dalværdier (12 timer). Dette tidspunkt er derfor mere assay- uafhængig i sammenligning med dalværdier.

Information om »opførelsen« af calcineurin under akut afstødning i ikkeimmundæmpede organismer er yderst sparsom. De eksperimentelle studier i denne afhandling bestod i udvikling og etablering af heterotopic-cervical-heart transplantation-rat-model og efterfølgende studier af calcineurins tidsprofil under akut afstødning. Vi har vist at calcineurins aktivitet i perifert blod og i isolerede mononuklearceller fra milten ikke er signifikant ændret under akut allograftafstødning.

I denne afhandling belyses en række problematiske spørgsmål angående cyklosporin, metabolitter og calcineurinfosfatase. Der er gennemført farmakokinetiske og farmakodynamikstudier under forskellige kliniske og eksperimentelle forhold. Der er opnået en række interessante resultater, men samtidigt fremkaldt en masse nye fascinerende spørgsmål, som kræver yderligere undersøgelse.