D-vitamin-1 α -hydroxylase-mangel som årsag til svær rakitis hos en etårig dreng

Rakitis er en klinisk tilstand med mangelfuld knoglemineralisering og defekt ossifikation af knoglernes vækstzoner. Hyppigst er den nutritive rakitis, men rakitis pga. medfødte genetiske sygdomme, de hereditære former, ses sjældent. Årsagerne hertil er hypofosfatæmisk rakitis med abnormt tab af fosfat, hereditær D-vitamin-resistent rakitis, der skyldes manglende funktion af D-vitamin-receptoren, eller D-vitamin-1α-hydroxylasemangel med defekt biosyntese af den aktive D-vitamin-metabolit. Sygehistorien er et eksempel på 1α-hydroxylasemangel og viser behovet for kendskab til rakitis' patofysiologi.

Sygehistorie

En dansk dreng på 15 måneder blev henvist pga. forsinket psykomotorisk udvikling og vigende længdevækst. Barnet var født til terminen med normal fødselsvægt og længde (4.100 g og 56 cm). Barnet var ammet og havde profylaktisk fået D-vitamin. Drengens udvikling var upåfaldende indtil timånedersalderen. Herefter stagnerede den motoriske udvikling. Vækstkurven var normal indtil nimånedersalderen. Da han var 15 måneder var væksten aftagende til -2,5 standarddeviationer (SD) for længde og -1 SD for vægt. Hovedomfanget lå uændret på +2,5 SD. Forældrene var ikke beslægtede.

Objektivt fremtrådte barnet psykisk alderssvarende, men den grov- og finmotoriske udvikling var forsinket. Der bemærkedes åbentstående forreste fontanelle, rosenkrans og epifysesvulst ved håndled og knæ. Blodprøverne viste S-calcium-ion 0,83 mmol/l (1,22-1,37) og total S-calcium 1,61 mmol/l (2,17-2,66), S-fosfat 1,12 mmol/l (1,36-2,55) og S-basisk fosfatase 8882 U/l (250-1.000). Der suppleredes med S-parathyroideahormon (PTH) på 86,3 pmol/l (1,1-6,9) og P-25-hydroxy-D-vitamin 84 nmol/l (45-150). Ved en røntgenundersøgelse afsløredes udtalte rakitisforandringer med halisterese og breddeøgede metafyser i hånd- og knæled (Figur 1).

Der indledtes behandling med D-vitamin-dråber 20μ g og calcium 1 g pr. dag. S-calcium-ion og totalt S-calcium steg kun marginalt. S-fosfat, S-PTH og S-basisk fosfatase forblev uændret. Behandlingsresponset var ringe, på trods af at D-vitamin blev øget til 60μ g dagligt. Den efterfølgende bestemmelse af P-1,25-dihydroxy-D-vitamin var umåleligt lav < 15 pmol/l (60-180), hvilket bekræftede mistanken om 1α-hydroxylasemangel.

Behandlingen ændredes til 1 mg alfacalcidol. Herefter steg S-calcium-ion og total S-calcium, S-basisk fosfatase og S-PTH faldt (Tabel 1). Efter syv måneder var S-calcium og D-vitamin-stofskiftet normaliseret. Efter tre måneder var der radiologiske tegn på opheling (Figur 2), og efter knap et års behandling var der yderligere opheling af de påviste rakitisforandringer (Figur 3). Patienten og forældrene blev undersøgt for CYP27B1-genet (GeneDx lab. USA). Patienten var homozygot for en 7 bp-duplikation i exon 8 af CYP27B1-genet. Begge forældre var heterozygote for mutationen, havde normalt niveau af S-calcium, S-fosfat og P-1,25 dihydroxy-D-vitamin.

Diskussion

De objektive fund ved nutritiv rakitis i spæd- og småbarnsalderen er vækstretardering, epifysesvulst ved håndled og/eller knæ, deformering af de vægtbærende ekstremiteter, caput quadratum, forstørret fontanelle, kraniotabes, rosenkrans, Harrisons fure, sent tandfrembrud og sent udviklede grovmotoriske færdigheder. Radiologisk kan der ses breddeøgede, afrundede, flossede metafyser og halisterese [1, 2]. Ved D-vitamin-1α-hydroxylasemangel får børnene i 1.-2. leveår symptomer på rakitis, der ikke klinisk lader sig skelne fra den nutritive form [3].

Hos vores patient forelå der ingen disponerende faktorer til nutritiv rakitis, såsom præmaturitet eller mangel på profylaktisk D-vitamin i første leveår. Der var en beskeden biokemisk og klinisk effekt af D-vitamintilskud, idet forudsætningen for virkning af D-vitamin er 25-hydroxylering i leveren til 25-hydroxy-D-vitamin (25(OH)D) og omdannelse til det biologisk aktive 1,25-dihydroxy-D-vitamin (1,25(OH)2D), der sker efter 1α-hydroxylering i nyrerne via 1α-hydroxylase [4].

Biokemisk havde patienten normal p-25(OH)D, men meget lav 1,25(OH)2D. Manglende 1,25(OH)2D resulterer i malabsorption af calcium og fosfat fra tarmepitelet, hvilket medfører hypokalcæmi. Herved stimuleres der til en øget PTH-produktion, sekundær hyperparatyroidisme med knogleafkalkning og øget osteoblastaktivitet, og basisk fosfatase stiger. Samtidig nedsættes den tubulære reabsorption af fosfat, hvilket fører til hypofosfatæmi.

Knogleforandringerne blev ophelet ved behandling med fysiologiske doser af alfacalcidol, en aktiveret D-vitamin-metabolit. Behandlingen er livslang. Det tilstræbes at holde S-calcium på et niveau, der kan holde S-PTH inden for referenceområdet. Er S-calcium for højt, øges risikoen for nefrokalcinosis [5].

Patienten var homozygot for en kendt mutation i CYP27B1- genet, der koder for enzymet 1α-hydroxylase [2]. Forældrene var begge raske, heterozygote bærere af mutationen.

Sygehistorien viser vigtigheden af at undersøge for hereditære former for rakitis ved manglende respons på behandling med kalk og D-vitamin.

Summary

We describe a 15-month-old boy referred to the hospital because of delayed development of motor skills and growth retardation. Blood samples and X-rays of the wrists and knees revealed rickets. He was treated with oral calcium and vitamin D with modest clinical and biochemical effect. 1,25-dihydroxyvitamin D was undetectable in laboratory tests. Vitamin D1α-hydroxylase deficiency was suspected and confirmed by DNA analysis, which revealed a 7 bp duplication in exon 8 of the CYP27B1 gene. The treatment was changed to an activated formula of vitamin D, alphacalcidol, whereupon the clinical and biochemical symptoms rapidly improved.

Signe Sparre Beck-Nielsen, Baslund 145, Askov,

DK-6600 Vejen. E-mail: sbeck-nielsen@health.sdu.dk

Antaget: 6. april 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet