Dabigatran som årsag til svær gastrointestinal blødning hos et Jehovas Vidne

Dabigatran er en direkte trombininhibitor (Figur 1 ), der for nylig er godkendt til tromboseprofylakse hos patienter med nonvalvulær atrieflimren og er et alternativ til warfarin. Dabigatran givet i lav dosering (110 mg ×2 dagl.) har i kliniske forsøg nedsat tromboembolirisikoen svarende til risikonedsættelsen ved brug af warfarin og har bevirket færre alvorlige blødningsepisoder, specielt cerebrale, end warfarin, mens det i højere doser (150 mg ×2 dagl.) har reduceret tromboembolirisikoen mere end warfarin og gav alvorlige blødninger som warfarin [1, 2]. Fordelen ved dabigatran er færre kontroller og dosisjusteringer, samt at interaktioner med anden medicin og fødevarer er mindre end ved warfarin [3].

Her beskrives en patient, der havde svær gastroinstestinal (GI) blødning udløst af dabigatran og grundet religiøs overbevisning ikke ville modtage blod.

SYGEHISTORIE

En 67-årig kvinde, der var Jehovas Vidne, blev indlagt pga. anfald af atrieflimren. Patienten havde hypertension, moderat mitralinsufficiens, svær pulmonal hypertension, paroksystisk atrieflimren og en mild hæmolytisk anæmi, der blev tilskrevet tidligere mitralklapsplastik. Hun havde i årevis haft stabilt hæmoglobinniveau (hgb) på omkring 6,5 mmol/l. Patienten tog tilskud af jern og folinsyre og var ti dage forinden blevet sat i behandling med amiodaron og dabigatran. Hun havde ikke tidligere haft ulcussygdom eller GI-blødning.

Patienten konverterede spontant til sinusrytme, men klagede over vandtynde ildelugtende diareer. Ved klinisk undersøgelse fandt man, at hun var an-æmisk, og en rektaleksploration afslørede hæmato-keksi. Under det første døgns indlæggelse og pausering af al blodfortyndende medicin faldt hgb fra 6,2 til 4,7 mmol/l.

Patienten nægtede at modtage blod, selv om hun blev forelagt, at hun kunne risikere at dø af blødningen. Man foretog akut gastroskopi uden fund af øvre blødning. En sigmoideoskopi viste diffus slimhindeblødning med rigelige koagler, hvilket er foreneligt med medikamentelt udløst blødning.

Patienten accepterede efter nogen overvejelse at få friskfrossent plasma (FFP) og tranexamsyre. Hgb faldt løbende til 2,0 mmol/l som laveste værdi. På den syvende indlæggelsesdag normaliseredes afføringen. En fornyet koloskopi viste koagler, men ingen frisk blødning. Resultatet af en regastroskopi var upåfaldende. En kapselendoskopi på ottendedagen viste en enkelt tyndtarmsangiodysplasi og få tyndtarmsvaricer, alle uden blødningsstigmata.

I løbet af ca. to ugers indlæggelse bedredes patienten langsomt med stigende hgb på behandling med erytropoietin og jerntilskud, og hun blev udskrevet i velbefindende med hgb på 3,7 mmol/l.

DISKUSSION

Al antikoagulationsbehandling er forbundet med en risiko for blødning. Ved warfarinbehandling er K-vitamin-indgift effektivt, men der er ingen antidot mod dabigatran. Anbefalingen ved dabigatranassocieret blødning er målrettet kirurgisk intervention og erytrocyttransfusion samt FFP ved behov. Overvejelsen om transfusion med FFP er overvejende teoretisk baseret. Hæmodialyse og transfusion med rekombinant aktiveret faktor VII og aktiveret protrombinkomplekskoncentrater har muligvis en plads i behandlingen og kan overvejes ved svær blødning [3].

Dabigatran har en række P-glykoprotein-effluks-transportermedierede interaktioner, og dermed øges plasmakoncentrationen ved samtidig amiodaronbehandling [3]. Man må således regne med, at den samtidige amiodaronbehandling (og ikke tilsvarende reducerede dabigatrandosis) var en medvirkende årsag til blødningen.

I RELY-studiet [1] fandt man betydeligt flere GI-blødninger ved behandling med højdosis dabigatran end ved behandling med warfarin. Dette kan muligvis tilskrives indholdet af tartarsyre i kapslerne, idet lav pH-værdi er påkrævet, for at lægemidlet kan optages.

I første kvartal af 2011 blev der i USA indrapporteret langt flere blødningsepisoder - de fleste intrakranielle hos ældre patienter - ved dabigatranbehandling end ved warfarinbehandling [4]. Der kan dog være tale om selektionsbias, idet man kunne tro, at opmærksomheden på dabigatran er større end opmærksomheden på et ældre præparat som warfarin. Dette ændrer ikke ved, at det bør diskuteres, om samme dosis dabigatran og warfarin giver samme effekt/bivirknings-ratio hos alle aldersgrupper og patientkategorier.

Denne sygehistorie illustrerer det problematiske ved brug af et nyt stof, som ikke har en antidot, og hvor der endnu ikke er solid evidens eller klinisk erfaring for behandlingen af akut blødning. I overvejelsen om antikoagulationsbehandling til patienter med atrieflimren bør man derfor inddrage dette aspekt, i særdeleshed hos patienter, som ikke ønsker blodtransfusion, såsom Jehovas Vidner. Der findes ca. 7 mio. Jehovas Vidner i 230 lande, hvorfor ovenstående problemstilling er yderst relevant for mange læger [5].

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Jakob Holm , Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. E-mail: jakobph@hotmail.com

ANTAGET: 7. maj 2012

FØRST PÅ NETTET: 25. juni 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
2. Oldgren J, Alings M, Darius H et al. Risks for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med 2011;155:660-7.
3. Ganetsky M, Babu KM, Salhanick SD et al. Dabigatran: review of pharmacology and management of bleeding complications of this novel oral anticoagulant. J Med Tox icol 2011;7:281-7.
4. Institute for Safe Medication Practices. QuarterWatch. Signals for dabigatran and metoclopramide. January 12, 2012 Data from 2011 Quarter 1. www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2011Q1.pdf (4. febr 2012).
5. Berend K, Levi M. Management of adult Jehovah's Witness patients with acute bleeding. AM J Med 2009;122:1071-6.