Danske anbefalinger for behandling af ankyloserende spondylitis og spondylartritis udarbejdet i et internationalt projektsamarbejde

Introduktion: Det internationale projektsamarbejde »the 3e initiative in rheumatology - Multi-national recommendations for the management of ankylosing spondylitis 2006-7« havde til formål at udvikle kliniske anbefalinger for ankyloserende spondylitis (AS) og spondylartritis (SpA).

Materiale og metoder: Videnskabelige komiteer fra ti lande udvalgte ni kliniske problemstillinger vedr. diagnostisk, monitorering og farmakologisk ikkebiologisk behandling, og den danske gruppe valgte to ekstra spørgsmål vedr. ikkefarmakologisk behandling. Tre internationale og en dansk litteratursøger udførte systematiske litteratursøgninger i Medline, CINAHL, PEDro og Cochrane Library-databaserne. Data blev ekstraheret fra manuskripterne og bearbejdet ved brug af velkendte epidemiologiske og statistiske metoder. Evidensen for de 11 spørgsmål blev fremlagt af den danske 3e-gruppe for de inviterede reumatologiske speciallæger, der i mindre grupper udarbejdede forslag til anbefalinger. Efter en afsluttende fælles diskussion blev der stemt om de forskellige forslag. Anbefalingerne blev klassificeret efter evidenskategori, og graden af enighed blev vurderet.

Resultater: Litteratursøgerne identificerede i alt 2.709 relevante manuskripter, hvoraf 477 blev inkluderet i analyserne. Ved det danske 3e-møde deltog 26 (14%) af de 186 inviterede reumatologiske speciallæger. Deltagerne var fra 68% til 100% enige i de valgte anbefalinger.

Konklusion: Det var muligt at udarbejde danske kliniske anbefalinger for AS og SpA i regi af det internationale 3e-projektsamarbejde, hvor evidensbaseret medicin kombineredes med klinisk erfaring.

Spondylartropati (SpA) udgøres af en række kroniske inflammatoriske ledsygdomme, der forekommer hos 0,5-1,0% af befolkningen. Sygdomsgruppen omfatter ankyloserende spondylitis (morbus Bechterew, AS), visse former for psoriasis artritis, reaktiv artritis og artritis associeret med inflammatorisk tarmsygdom.

Det internationale 3e-projekt (de 3 e'er står for evidence , expertise og exchange ) har til formål at udvikle evidensbaserede (evidence ) kliniske anbefalinger, der kan integreres i den kliniske hverdag i de deltagende lande og dermed bidrage til en øget viden om (exchange) og standardisering af diagnostik, monitorering og behandling af den reumatologiske patient og således medvirke til optimeret behandling og forbedret patientforløb. 3e-projektet involverer en stor gruppe internationale eksperter og klinisk praktiserende reumatologer (expertise ), der med udgangspunkt i specifikke kliniske problemstillinger udarbejder anbefalingerne i fællesskab. Genstandsom-rådet for det første 3e-projekt var AS og SpA. Projektet blev initieret af professor i reumatologi Maxime Dougados , Paris, og støttet økonomisk af Abbott International .

Formålet med indeværende artikel er at formidle de danske anbefalinger vedr. AS og SpA, der blev udarbejdet i regi af det internationale 3e-projekt. Evidensen bag anbefalingerne gennemgås, og processen bag 3e-projektet diskuteres.

Materiale og metoder

Ti lande (Australien, Belgien, Grækenland, Italien, Norge, Spanien, Tyrkiet, Tyskland, Østrig og Danmark) deltog med hver deres videnskabelige komite bestående af ca. seks reumatologiske speciallæger med forskningsmæssig og/eller klinisk interesse for AS og SpA. De videnskabelige komiteer valgte ved en Delphi-afstemningsproces ni kliniske spørgsmål inden for emneområderne diagnostik, monitorering og farmakologisk, samt ikkebiologisk behandling af AS. Man havde på forhånd valgt at udelukke spørgsmål vedr. biologisk behandling, idet projektet blev støttet af en medicinalvirksomhed, som producerer TNF-α inhibitor. Medicinalvirksomheden havde ingen indflydelse på valg af spørgsmål eller på den efterfølgende arbejdsproces. Den danske deltagergruppe udvalgte yderligere to spørgsmål vedr. ikkefarmakologisk behandling. De 11 spørgsmål fremgår af Tabel 1 .

Tre internationale og én dansk litteratursøger dokumenterede den videnskabelige evidens inden for hvert spørgsmål. Den systematiske litteratursøgning blev foretaget i MEDLINE, CINAHL, PEDro og Cochrane Library-databaserne for litteratur publiceret fra januar 1966 til september 2006. Der anvendtes relevante søgeord for AS og SpA kombineret med emnespecifikke søgestrategier. Yderligere referencer blev identificeret ved gennemgang af referencelister. De identificerede manuskripter blev gennemlæst, og studiernes formål og studiedesign blev vurderet i forhold til de spørgsmål, der skulle besvares. Studiernes kvalitet blev bl.a. vurderet ved brug af Jadad´s Scale ved randomiserede undersøgelser [1].

De inkluderede undersøgelser skulle anvende klinisk brugbare effektmål som f.eks. standardiserede spørgsmål i patientspørgeskemaer, herunder sammensatte indeks som f.eks. Bath AS Activity Index (BASDAI) og Bath AS Functional Index (BASFI), og simple og/eller sammensatte objektive effektmål som f.eks. Bath AS Metrology Index (BASMI) [2-4].

Grunddata blev ekstraheret fra manuskripterne og derefter poolet . Manuskripter, hvor de eksakte primære resultater ikke var angivet, blev ekskluderet, da de ikke indeholdt data, der kunne foretages nye statistiske analyser på. For studier vedr. diagnostik blev sensit ivitet, specificitet og likelihood ratio beregnet. Evnen til at måle ændringer over tid blev undersøgt med inter- og intraobservatør-korrelationskoefficienter og standardiseret response mean . Prognostiske faktorer blev vurderet med oddsratio (OR). Behandlingseffekt blev vurderet ved effect size (ES) og number needed to treat (NNT) og forekomsten af bivirkninger ved number needed to harm (NNH). Effect size blev defineret som ændringen i gennemsnittet (mean ) i den ene gruppe minus ændringen i gennemsnittet (mean ) i den anden gruppe, divideret med pooled standard deviation (SD). Evidensen blev kategoriseret i henhold til studiedesign ved anvendelse af evidenskategori Ia (meta-analyse af randomiserede kontrollerede undersøgelser) til IV (ekspertvurdering) og styrke ved kategori A (kategori I-evidens) til D (kategori IV-evidens eller viden ekstrapoleret fra kategori II- eller III-evidens) [5].

Samtlige danske reumatologiske speciallæger blev inviteret til det danske 3e-møde den 8. og 9. december 2006. På mødets første dag fremlagde den danske 3e-gruppe den videnskabelige evidens for deltagerne, der var inddelt i tre grupper. Medlemmerne af 3e-gruppen skulle igangsætte og styre diskussionerne i grupperne, men de skulle i henhold til 3e-konceptet forholde sig helt neutrale og måtte ikke med deres ekspertviden indvirke på deltagerne valg af formulering vedr. anbefaling på de stillede spørgsmål. På baggrund af evidensen og deltagernes kliniske erfaringer udarbejdede hver gruppe et forslag til én anbefaling for hvert spørgsmål. På mødets anden dag blev forslagene diskuteret i plenum, og ved en efterfølgende afstemningsproces blev det besluttet hvilke formuleringer, der skulle udgøre de endelige anbefalinger.

Afsluttende mødtes de deltagende landes videnskabelige komiteer. Formålet med mødet var at udveksle erfaringer fra de nationale møder, sammenligne de enkelte landes anbefalinger og udarbejde et fælles forslag til kliniske anbefalinger.

Resultater

Litteratursøgerne identificerede i alt 2.709 potentielt relevante manuskripter, hvoraf 477 efter gennemlæsning og vurdering blev udvalgt til at indgå i de videre analyser.

Ved det danske 3e-møde deltog 26 (14%) af de 186 inviterede reumatologiske speciallæger: 61% var mænd, 46% var yngre end 50 år, 73% arbejdede på et hospital, 15% i privat praksis og 12% inden for begge sektorer, 33% af deltagerne så hhv. mindre end 5, 5-10 eller 10-40 AS-patienter hver måned. Ved en afsluttende afstemning blandt mødedeltagerne tilkendegav 84,0%, at der blev taget højde for deres mening ved udformning af anbefalingerne, 95,8% fandt mødet udbytterigt, og 100% ville gerne deltage i et tilsvarende arrangement inden for et andet emne.

Tabel 2 viser anbefalingerne udarbejdet ved det danske 3e-møde, og af Tabel 3 fremgår resultaterne af den systematiske litteraturgennemgang vedr. fysisk aktivitet.

Resultatet af de systematiske litteraturgennemgange

I de følgende afsnit gennemgås de væsentligste resultater fremkommet ved den systematiske litteraturgennemgang.

Diagnostik

I et prospektivt studie fulgtes i ti år 88 patienter, der var under udredning for AS pga. inflammatoriske rygsmerter. HLA-B27-positiv vævsprøve og forhøjet C-reaktivt protein (CRP) ved inklusion var de to parametre, der havde de højeste sensitiviteter for AS (begge 68,8%), derefter kom tilstedeværelse af perifer artritis (46,9%), nedsat bevægelighed i ryggen (31,3%) og tidligere uveitis anterior (25,0%). Undersøgelsen omfattede ikke billeddiagnostiske parametre [6].

Data fra tværsnitsstudier (n = 1-60), der inkluderede patienter med AS eller SpA og/eller mekaniske lænderygsmerter (MLBP) og/eller kontrolpersoner, blev poolet for at sammenligne forekomsten af forskellige parametre med relation til AS og SpA. Positiv HLA-B27-vævsprøve fandtes 12 gange oftere hos AS- end hos MLBP-patienterne (likelihood ratio 11,9). Perifer artritis (11,7), rygsmerter varende mere end én måned (5,2), entesitis (4,1) og godt respons på non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) (4,1) var ligeledes oftere til stede hos AS-patienter end hos patienter med MLBP. Sammenlignet med kontrolpersoner havde patienter med AS og SpA oftere glutealsmerter med vekslende sidelokalisation (likelihood ratio hhv. 10,9 og 9,7), uveitis anterior (26,6 og 17,6), inflammatorisk tarmsygdom (8,7 og 15,7), psoriasis (5,8 og 9,5), entesitis (4,2 og 5,6), dactylitis (1,1 og 5,1), positiv slægtshistorie (6,2 og 8,0) og positiv human leukocyte antigen (HLA)-B27 (12,6 og 10,1). Forhøjet CRP havde en lavere likelihood ratio (1,4 og 1,8).

Hos patienter med hhv. AS (n = 58) og MLBP (n = 68) havde akutte inflammatoriske forandringer ved MR-skanning af sacroiliacaleddet en meget høj sensitivitet (87,9%) og specificitet (98,5%) for AS i tidligt stadium, dvs. på et tidspunkt hvor forandringer ikke kunne ses ved konventionel røntgenundersøgelse. Sensitiviteten for AS ved inflammatoriske forandringer i rygsøjlen var lavere (40,9%) [7]. De CT-påviste ossøse forandringer, der var forenelige med sacroiliitis, havde ligeledes en meget høj sensitivitet (89,6%) og specificitet (100%) for AS [8, 9]. Pooling af data fra 26 undersøgelser (n = 997) viste, at skintigrafi havde en moderat til høj sensitivitet (68,7%) og specificitet (64,1%) for AS.

Monitorering

Der kunne ikke identificeres studier, der direkte havde til formål at undersøge betydningen af kliniske, laboratoriemæssige og/eller billeddiagnostiske parametres evne til at monitorere sygdomsaktivitet, vurdere sygdommens sværhedsgrad og/eller prognose.

Flere studier har påvist at intraobservatør-korrelationskoefficienterne var meget høje for BASDAI (0,87, 0,94), BASFI (0,93, 0,94), BASMI (0,95) og høje for smerte og morgenstivhed (hhv. 0,86 og 0,76) [10-13]. Interobservatør-korrelationskoefficienten for BASMI var ligeledes meget høj (0,92) [13]. Standardiseret response mean for aktiv vs. placebobehandling var middelhøj for smerte (-0,54, -0,64 og 0,73) og morgenstivhed (-0,5 og -0,56), BASDAI (0,46) [14] og BASFI (-0,61 og 0,68), men lav for CRP (-0,03 og -0,31) [11, 14, 15].

Akutte og kroniske forandringer ved MR-skanning og kroniske forandringer ved konventionel røntgenundersøgelse er blevet evalueret med flere forskellige eksperimentelle scoringssystemer, der alle har vist moderate til gode intra- og interobservatør-korrelationskoefficienter [16, 17]. De væsentligste prognostiske faktorer for det alvorlige AS-sygdomsforløb vurderet efter ti år (n = 328) var tilstedeværelse af hofteartritis (OR 22,8 (KI 95% 4,4-118)), daktylitis (8,5 (1,5-49)), manglende NSAIDs-respons (8,3 (2,6-27,1)), nedsat bevægelighed i den lumbale columna (7 (2-25)), sænkningsreaktion (SR) over 30 mm (7 (4,8-9,1)), og oligoartritis ved studiestart (4,3 (1,4-13,1)) samt alder under 16 år ved sygdomsdebut (3,5 (1,01-12,8)) [18]. Et andet prospektivt studie med femårs opfølgning (n = 97) har vist, at høj BASDAI- (p < 0,001) og BASFI-score (p = 0,002) var associeret med en dårligere prognose [19].

Et opfølgningsstudie viste, at AS-patienter med strukturelle forandringer på kon ventionel røntgenoptagelse af columna vertebralis på inklusionstidspunktet havde en statistisk signifikant større radiografisk sygdomsprogression end patienter uden strukturelle forandringer [20].

Farmakologisk, ikkebiologisk behandling

Der findes et randomiseret studie vedr. effekten af intravenøs pamidronatbehandling på sygdomsaktiviteten. Dette viste en moderat subjektiv behandlingseffekt vurderet ved BASDAI (ES = 0,77) og BASFI (ES = 0,74), og en ikkesignifikant ændring i CRP/SR [21]. Effekten af bisfosfonatbehandling på knoglemineraltæthed eller frakturrisiko ved AS er ikke blevet undersøgt.

Behandling af costochondritis og entesitis med lokal kortikosteroidinjektion er kun beskrevet kasuistisk. Effekten af disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) eller NSAID er undersøgt i seks randomiserede studier. Ved behandling med sulfasalazin (n = 528) kunne der ikke påvises en sikker behandlingseffekt (ES 0,11) i forhold til placebo (n = 551), men derimod en øget bivirkningsfrekvens (NNH 46) [22-24]. Ved indirekte sammenligning var NSAID/COX2-inhibitor mere effektiv end sulfasalazin (ES 0,6-1,6), men der var flere bivirkninger (NNH 9) [25, 26]. Ved behandling med NSAID vs. NSAID kombineret med methotrexat fandtes ingen effektforskel (ES 0,2) [27].

I 32 randomiserede studier undersøgtes behandlingseffekten af NSAID/COX2-inhibitor ved AS. Pooling af data fra fire studier, hvor NSAID/COX2-inhibitor (n = 1.006) blev sammenlignet med placebo (n = 385), viste, at de førstnævnte havde god effekt på smerter (ES 1,3 (KI 95% 0,8-1,8)) og moderat effekt på funktionsniveau (ES 0,5 (0,4-0,6)) [28-30]. Kort- og langtidsvirkende præparater var lige effektive vurderet i forhold til placebo [28, 29, 31]. Der kunne ikke påvises entydige forskelle i forekomsten af bivirkninger ved indtagelse af NSAID'er vs. COX2-inhibitorer [28, 29], lav- vs. højdosis-NSAID'er [28, 29, 31] og kort- vs. langtidsvirkende NSAID'er [29, 31]. Daglig NSAID-behandling var i modsætning til behandling ved behov (p.n.) associeret med en øget risiko for gastrointestinale (OR 4,2 (KI 95% 1,9-9,5)) og kardiovaskulære bivirkninger (OR 1,2 (0,5-2,8)) [32]. I samme studie var daglig indtagelse associeret med signifikant nedsat sygdomsprogression vurderet ved røntgenundersøgelse, men vurderet ved ES (0,07) var der dog ingen forskel de to grupper imellem.

Ikkefarmakologisk behandling

I Tabel 3 ses resultaterne af den systematiske litteraturgennemgang vedr. fysisk træning [33-39]. Overordnet var der en let til moderat behandlingseffekt på bevægeligheden i columna vertebralis, thorax-ekskursion og intermalleolær afstand ved træning i forhold til ingen træning. Desuden var der en signifikant effekt på BASDAI, BASFI, patientens vurdering af smerte og gigtens påvirkning af tilværelsen ved mere intensiv træning i forhold til mindre intensiv træning. Et Cochrane review vedr. fysisk aktivitet understøttede dette [40].

Der blev ikke fundet undersøgelser vedr. effekten af patientuddannelse iværksat af en patientforening ved AS.

Diskussion

Dette er de første danske kliniske anbefalinger vedr. diagnostik, monitorering og behandling af patienter med AS og SpA. Anbefalingerne blev udarbejdet i et samarbejde mellem en gruppe internationale eksperter og danske reumatologer med baggrund i data fra systematiske litteratursøgninger. Kliniske anbefalinger tager sædvanligvis udgangspunkt i den eksisterende videnskabelige litteratur, der består af originalartikler og metaanalyser, og evidensen kobles med en mindre gruppe eksperters viden. Anbefalingerne i 3e-projektet tog tillige afsæt i nye systematiske litteraturgennemgange og statistiske analyser efter pooling af data, og i projektet udnyttedes ekspertgruppens og de kliniske reumatologers erfaringer. Processen er mere kompliceret at gennemføre, men anbefalingerne forventes tilsvarende at være lettere at implementere. Deltagerne var overordnet enige/meget enige om de valgte anbefalinger (median 85,2%, spændvidde 68,0-100%). De danske anbefalinger adskilte sig ikke væsentligt fra de øvrige deltagende landes eller fra de afsluttende fælles anbefalinger fra ekspertgruppen.

Styrken i det internationale 3e-samarbejde ligger i muligheden for at inddrage flere forskere og klinikere med interesse for et givent sygdomsområde. Der er desuden resursemæssige fordele ved fælles litteratursøgning og -gennemgang. Anbefalingerne udarbejdes i et samarbejde mellem den nationale ekspertgruppe og lokale kliniske reumatologer, hvilket er med til at sikre, at de tager afsæt i de enkelte landes sundhedsvæsen. Præsentation af opdateret viden om daglige kliniske problemstillinger kombineret med kritisk refleksion og diskussion skønnes at udgøre de væsentligste årsager til mødets succes.

Konklusion

Danske kliniske anbefalinger vedr. diagnostik, monitorering og behandling for patienter med AS og SpA blev udviklet. 3e-projektet viser, at det er muligt at udvikle danske anbefalinger som led i et internationalt projektsamarbejde, hvor litteratursøgning og litteraturgennemgang varetages af nogle få internationale litteratursøgere, og danske læger formulerer anbefalingerne efter præsentation og diskussion af den foreliggende videnskabelige evidens.

Susanne Juhl Pedersen , Medicinsk Reumatologisk Geriatrisk Afdeling Q107, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: susanne_juhl_ped@dadlnet.dk

Antaget: 9. maj 2008

Interessekonflikter: Susa