De tre influenzasygdomme

Frygten for fugleinfluenza har i de seneste uger været i mange danskeres bevidsthed, særligt efter de seneste udbrud af aviær influenza af typen H5N1 i Rusland, Tyrkiet, Kroatien og Rumænien. Denne frygt har bl.a. resulteret i uhensigtsmæssig hamstring af antivirale midler [1]. Situationen er selvsagt alvorlig for fjerkræproducenter i de ramte områder, men den seneste spredning blandt fugle betyder ikke i sig selv, at risiko for en omfattende influenzaepidemi blandt mennesker - en pandemi - er rykket nærmere.

Sæsoninfluenza, aviær influenza og pandemisk influenza er tre adskilte influenzasygdomme, men i tidens nyhedsstrøm blandes især højpatogen aviær influenza og pandemisk influenza sammen på en uheldig måde. Formålet med denne artikel er at give en kortfattet status over disse tre sygdomme og opridse grundelementer af det danske influenzabered-skab.

Sæsoninfluenza, aviær influenza og pandemisk influenza

Influenza A-virus er en enkeltstrenget RNA-virus, der har to betydningsfulde glykoproteiner på overfladen: hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA). Der findes 15 HA-subtyper (H1-H15) og ni NA-subtyper (N1-N9). Influenza A er en udbredt infektion blandt både mennesker og mange dyrearter [2].

Hos mennesker viser sygdommen sig i de velkendte udbrud i vinterhalvåret - sæsoninfluenza. De fleste kender symptomerne som feber, kulderystelser og problemer med luftvejene. Hos ellers raske mennesker er influenza en kortvarig sygdom, som man kommer sig over efter få - men af og til ubehagelige - sygedage. Hos personer over 65 år og patienter i visse risikogrupper bidrager sæsoninfluenza til overdødelighed og øger risiko for indlæggelse på sygehus. Derfor anbefaler Sundhedsstyrelsen årlige influenzavaccinationer til personer i disse grupper [3].

Influenzavirus er en virus, der er i konstant forandring - genetic drift . For at sikre den bedst mulige beskyttelse mod influenza skal vaccinen indeholde de mest aktuelle stammer af de tre influenzavirus, som cirkulerer globalt. For eksempel er årets aktuelle vaccine sammensat af tre stammer: A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-lignende, A/California/7/2004 (H3N2)-lignende og en influenza type B-stamme (B/Shanghai/361/2002-lignende) [3]. I de mange år, der har været overvågning af influenza blandt mennesker, er det kun influenzavarianter af undertyperne H1, H2 og H3, der blandt influenza af typen A på effektiv vis er blevet udbredt blandt mennesker [2].

Blandt influenza A er der mange forskellige virustyper med et mere eller mindre bredt værtsspektrum. De fleste virustyper er veltilpassede hos deres vært, som ud over mennesker kan være f.eks. heste, svin eller fugle. Vilde fugle er reservoir for influenzavirus, og forekomsten af subtyper og subtypekombinationer, især hos svømmefugle, synes at være ubegrænset. Der er også i den danske natur udbredt forekomst af lavpatogene influenzavirus, herunder også af typerne H5 og H7, hos mange fuglearter. Lavpatogen aviær influenza forårsager kun sjældent sygdom blandt de vilde fugle, der er den foretrukne vært og kan heller ikke uden videre give sygdom hos mennesker. Efter al sandsynlighed har mennesker levet stort set problemløst med disse virus igennem århundreder. Sidste år blev der eksempelvis i en dansk undersøgelse fundet syv forskellige slags fugleinfluenzavirus hos vilde gråænder, pibeænder, krikænder og spidsænder [4].

Det er også velkendt, at der findes andre fugleinfluenzavirus, der giver anledning til meget alvorlig sygdom blandt fugle. Der er her tale om såkaldt højpatogen aviær influenzavirus, og disse vil ofte falde i grupperne H5 og H7. Spredningen af højpatogent fugleinfluenzavirus fra Asien af typen H5N1 er det aktuelle eksempel, men også Italien (1999), Holland (2003) og Canada (2004) har været ramt af sådanne udbrud, hvor det var nødvendigt at aflive millioner af fjerkræ for at slå epidemierne ned. Der findes således både høj- og lavpatogent aviær influenza af typen H5N1; biokemisk skelner man mellem disse ved en serie basiske aminosyrer i HA-kløvningsstedet.

I sjældne tilfælde kan et højpatogent fugleinfluenzavirus give sygdom hos de personer, der har haft kontakt med det syge fjerkræ. Dette er for eksempel set i forbindelse med bekæmpelsen af udbruddet af fugleinfluenza af typen H7N7 i Holland i 2003 [5]. Det er også beskrevet i forbindelse med de meget massive aktuelle udbrud af H5N1. WHO rapporterede 16. december 2005 om i alt 139 smittede personer, hvoraf 71 var døde (Figur 1 ) (se opdateringer på www.who.int/csr/en/). Set i forhold til det meget store antal smittede fugle, og den massive udsættelse for smitte, der har været tale om, er der samlet tale om meget få sygdomstilfælde blandt mennesker. Der har for eksempel ikke været konstateret smitte blandt de mange personer, der har deltaget i bekæmpelsen af fjerkræsygdommen i Asien.

På trods af, at den aviære influenza af typen H5N1 i sjældne tilfælde er årsag til alvorlig sygdom blandt mennesker, kan det også med sikkerhed konstateres, at denne virus i sin nuværende type ikke har potentiale til at spredes blandt mennesker. H5N1 er tilpasset især fjerkræ, men er heldigvis ikke tilpasset en menneskelig vært.

WHO's fokus på H5N1-virus skyldes faren for, at der kan ske ændringer i virus, så det finder sig til rette i et bredt spektrum af værter, herunder mennesker [2, 6]. Som nævnt er influenzavirus ikke stabilt, og aviær influenza af typen H5N1 har siden et udbrud i Hongkong i 1997 udviklet særlige genotyper, der er karakteriseret ved høj patogenicitet og udvidet værtsspektrum [6]. Det er på nuværende tidspunkt ikke muligt at forudsige, om H5N1-virus vil blive tilpasset så den effektivt kan smitte fra person til person. Det er heller ikke muligt at forudsige, hvornår denne mulige tilpasning eventuelt kunne finde sted - der kan gå mange år. Der er heller ingen eksperter, der kan forudsige, hvor slemt det måtte blive, hvis alt dette skulle ske. Det kan resultere i en mild influenzaepidemi, der minder om de sædvanlige vinterepidemier, men det kan også blive alvorligt.

Den spanske syge, som i 1918-1919 slog ca. 50 mio. mennesker ihjel, er et eksempel på en fugleinfluenzavirus af typen H1N1 (»1918-virus«), som udviklede sig til at spredes effektivt mellem mennesker [2, 7, 8]. Antallet af dødsfald i Danmark var omsat til det nuværende befolkningstal beregnet til 26.000 mennesker. Dødeligheden var højest blandt yngre mennesker, hvilket kan skyldes restimmunitet fra tidligere udbrud hos ældre. Kilden til 1918-virus var formentlig en lavpatogen aviær influenzavirus [7]; der er med andre ord ikke en korrelation mellem patogenicitet hos fjerkræ og mennesker. Samtidig skal det fremhæves, at 1918-virus var mange år om at udvikles fra et rent fugleinfluenzavirus til et pandemisk virus. Det betyder, at man i dag gennem overvågning og ved brug af klassiske foranstaltninger i infektionsbekæmpelsen sandsynligvis vil kunne gribe ind, inden en eventuel katastrofe indtræffer. De seneste pandemier (Asiatisk in fluenza i 1957 og Hongkong-influenza i 1968) opstod formentlig, fordi genetiske elementer af aviære og humane influenza A-virus blev rekombineret - genetic shift . Disse epidemier var forbundet med en overdødelighed, der ikke adskiller sig væsentligt fra den overdødelighed, der er forbundet med epidemisk sæsoninfluenza. For alle tre pandemier gælder det, at det pandemiske virus efterfølgende er blevet til den dominerende årsag til tidens sæsoninfluenza.

Det danske beredskab

Umiddelbart er den største trussel udbrud af fugleinfluenza i erhvervsmæssige fjerkræhold. Med rapporter om fugleinfluenza H5N1 i Rusland, Tyrkiet, Rumænien og Kroatien er dette ikke en fjern mulighed. De veterinære myndigheder har udarbejdet en handlingsplan, som skal reducere risikoen for fugleinfluenza i danske fjerkræhold, og som forbedrer overvågningen, således at fugleinfluenza ikke ubemærket kan spredes i Danmark uden indgriben. I handlingsplanen klargøres det, hvordan fugleinfluenza hos danske vilde fugle skal takles af naturbrugere, jægere og andre, som kan komme i kontakt med syge fugle. Der er iværksat ekstra overvågning, og der er informeret om håndtering og evt. indsendelse af døde fugle. Ud over til beskyttelse af erhvervet fungerer denne politik som den bedste sikring imod, at et nyt pandemisk influenzavirus kan opstå i Danmark. Herudover er der planlagt en række tiltag, der vil blive sat i værk, hvis der sker et udbrud af aviær influenza i Danmark.

Fødevarestyrelsen og Sundhedsstyrelsen har retningslinjer og beskyttelsesmidler på plads for de landmænd og det personale, der skal aflive de syge fugle, hvis der kommer et udbrud af fugleinfluenza i en dansk besætning. Fjerkræ, fjerkrækød og æg i en angreben besætning vil ikke blive solgt, men derimod destrueret. Dette sker for at forhindre spredning af smitten til andre fjerkræhold i Danmark. Desuden vil kød fra fjerkræ og æg leveret fra en besætning med fugleinfluenza blive kaldt tilbage fra markedet fra det tidspunkt, hvor det formodes, at sygdommen blev introduceret i besætningen. Det er dog vigtigt at slå fast, at der ikke er nogen risiko for forbrugerne ved at spise tilberedte fjerkræprodukter.

Sundhedsstyrelsen beredskab tager højde for forskellige mulige udviklinger, såfremt der fremkommer influenza af nye typer. Som nævnt er det forventeligt, at virus gradvist vil tilpasse sig mennesker, og dermed vil der være en såkaldt præpandemisk alarmperiode, der er karakteriseret med udbrud af influenza uden effektiv spredning. I selve pandemien vil der derimod være tale om vedvarende smitte mellem mennesker. Det er verdenssundhedsorganisationen WHO, der udmelder disse forskellige stadier i udviklingen [9]. For tiden er vi den første fase af den præpandemiske alarmperiode; dette på grund af de sporadiske infektioner med en virus af en ny subtype H5N1 hos mennesker.

I den præpandemiske alarmperiode er formålet med det danske beredskab at begrænse smittespredning gennem isolering af mulige tilfælde og karantæne af kontaktpersoner. Efter udsættelse for smitte vil en relevant personkreds af nære kontaktpersoner, defineret ud fra den konkrete situation og risiko for smitte, blive tilbudt behandling med antivirusmidler. Såfremt den nye influenzavirus spredes yderligere - det være sig i Danmark eller i udlandet - og WHO erklærer, at der nu er tale om en egentlig pandemi, vil strategien blive ændret. Under en pandemi vil det ikke være realistisk at inddæmme smitte med isolation af tilfælde og karantæne af kontaktpersoner. Formålet med beredskabet bliver da at afbøde alvorlig sygdom hos personer i risikogrupper. Derfor vil brug af antivirusmidler blive rettet mod disse grupper, da det vil være særdeles vigtigt at bruge antivirusmidlerne målrettet, bl.a. for at mindske risikoen for at der udvikles resistens mod disse. Under en pandemi er risikogrupper for alvorlig sygelighed og dødelighed ikke nødvendigvis de sammen som ved sæsoninfluenza - en afgrænsning af risikogrupper må vurderes ud fra aktuelle klinisk-epidemiologiske studier.

På længere sigt kan man kun med en vaccine helt effektivt kontrollere spredning af et nyt influenzavirus [10]. Problemet er, at man ikke kan lave en sådan vaccine på forhånd. En vaccine kan først udvikles, når det nye pandemiske influenzavirus er erkendt. Fra dette er sket til vaccinen er tilgængelig, vil der gå måneder, måske op mod et år. Derfor er det vigtigt, at der udvikles metoder, så denne tidsfaktor kan reduceres [10].

Den aktuelle spredning af fjerkræsygdommen højpatogen aviær influenza H5N1 er uden fortilfælde. Spredning af en fjerkræsygdom udgør ikke i sig selv en pandemisk trussel. Først i det øjeblik, virus begynder at tilpasse sig andre værter, herunder naturligvis især mennesker, vil risikovurderingen i forhold til pandemitruslen ændres til det mere alvorlige. Så længe dette ikke er sket, er aviær influenza og pandemisk influenza at betragte som to adskilte sygdomme. Blandt de tre influenzasygdomme tegner sæsoninfluenza sig i vore dage samlet for den største sygdomsbyrde blandt mennesker [2].

Kåre Mølbak , Epidemiologisk Afdeling, Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: krm@ssi.dk

Antaget: 6. december 2005

Interessekonflikt: Ingen angivet