Demens - genetiske aspekter

Adskillige genetiske sygdomme har demens som en mere eller mindre fremtrædende del af fænotypen. Hvis man med »dementia« som søgeord søger på Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM), en internetbaseret molekylærbiologisk database over menneskets gener og genetiske sygdomme udviklet af National Center for Biotechnology Information (NCBI, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) får man aktuelt 220 hits. Spektret af disse sygdomme spænder patofysiologisk over bl.a. proteinaflejringssygdomme og sygdomme med defekter i lipidmetabolisme eller energistofskifte [1]. Isoleret set er langt hovedparten af disse sygdomme sjældne, men den kumulerede hyppighed af demenssygdom med genetisk komponent er tilpas stor til, at muligheden for arvelig sygdom altid skal overvejes, når man står over for en patient med nydiagnosticeret demens.

Gennem de seneste årtier er vores viden om det genetiske grundlag for flere demenssygdomme øget betydeligt [2]. Der er således blevet identificeret mutationer i et antal kortlagte gener som årsag til de sjældne, arveligt betingede varianter af hyppige demenssygdomme. Dette har bidraget til udvikling af molekylærgenetiske diagnostiske analyser samt afdækning af patogenetiske mekanismer og patofysiologiske pathways . Den øgede indsigt i sygdommenes molekylærbiologi forbedrer endvidere udsigterne for udvikling af nye behandlings-metoder.

Genetisk udredning af demenssygdom kompliceres af klinisk og genetisk heterogenitet, variabel ekspressivitet og ofte sparsomme familieoplysninger. Endvidere er der potentielt særdeles vanskelige beslutninger for den enkelte og adskillige etiske problemstillinger i hvert udredningsforløb. Såfremt der er tale om familier, hvor præsymptomatisk testning er mulig, hvilket vil sige, at der er påvist en sygdomsfremkaldende mutation hos et afficeret familiemedlem, følges principperne fra de internationale retningslinjer for genetisk testning for Huntingtons chorea fra 1994 [3]. Dette indebærer bl.a., at præsymptomatisk genetisk testning altid forudgås af genetisk rådgivning og herefter minimum fire ugers betænkningstid. Endvidere formidles svaret ved en personlig samtale, så vidt muligt med deltagelse af en ledsager, og hvert rådgivningsforløb følges op af tilbud om individuelt tilrettelagt opfølgning.

Det er ikke muligt at give en udtømmende beskrivelse af genetiske aspekter af demens inden for rammerne af denne artikel. Vi har i stedet valgt i det følgende at beskrive genetiske aspekter af udvalgte demenssygdomme, mens vi i den sammenfattende konklusion perspektiverer til demenssygdomme generelt. I udvælgelsen af sygdommene har vi lagt vægt på både hyppighed og klinisk relevans, men også på at præsentere forskellige mekanismer og mere generelle hypoteser om genetiske aspekter af aldringsprocesser.

Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den hyppigste årsag til demens hos ældre og er karakteriseret ved global kognitiv svækkelse og akkumulering af ekstracellulært amyloid og intracellulære neurofibrillære tangles . Langt hovedparten af tilfældene af Alzheimers sygdom er sporadiske og skyldes formentlig et samspil mellem miljømæssige faktorer og genetiske variationer, der ændrer produktionen og/eller nedbrydningen af proteiner udtrykt i hjernen. Sygdommen forekommer imidlertid også i autosomal dominant arvelige former, som menes at udgøre 2-3% af samtlige tilfælde. I disse familier er risikoen for, at børn af afficerede arver sygdomsanlægget 50%.

Autosomal dominant arvelig Alzheimers sygdom er genetisk heterogen, idet der til dato er identificeret tre gener, hvori mutationer kan forårsage sygdommen (se nedenfor). I næsten alle familier er der tale om en »privat mutation«, hvilket komplicerer både den molekylærgenetiske og den rådgivningsmæssige håndtering af problematikken. Fænotypen i familier med mutationer i disse gener er i langt de fleste tilfælde karakteriseret ved sygdomsdebut før 60-års-alderen, mens de kliniske symptomer i øvrigt ikke adskiller sig fra symptomerne ved sporadiske tilfælde af Alzheimers sygdom.

I 1987 fandt man kobling til den region på kromosom 21's lange arm, der indeholder genet for amyloid precursor -proteinet (APP ), et oplagt kandidatgen, og i 1991 påvistes de første sygdomsfremkaldende missense -mutationer i dette gen. Til dato er der påvist 20 forskellige APP -mutationer [4].

I 1992 fandt man kobling til kromosom 14q, og i 1995 identificeredes mutationer i præsenilin 1-genet (PSEN1 ), der koder for et højt konserveret membranprotein. Mutationer i PSEN1 -genet er langt de hyppigste i familier med tidligt debuterende autosomal dominant Alzheimers sygdom, og der er til dato påvist flere end 140 forskellige mutationer i dette gen.

I 1995 fandt man endelig præsenilin 2-genet (PSEN2 ), som er beliggende på kromosom 1, og som udviser en høj grad af sekvenslighed med PSEN1 . Mutationer i PSEN2 er meget sjældne, og der er til dato kun publiceret ti forskellige mutationer i dette gen.

Fælles for de patogene mutationer er, at de medfører en ændret metabolisering af amyloid precursor -proteinet i form af en forskydning i retning af en øget ratio mellem det neurotoksiske amyloid beta 42-fragment og det atoksiske amyloid beta 40-fragment. Dette menes at medføre dannelse af amyloide plaques og neuronal degeneration [5].

De pågældende mutationer manifesterer sig med høj, aldersafhængig penetrans, hvilket betyder, at personer med en sygdomsfremkaldende mutation i et af generne med største sandsynlighed vil udvikle sygdommen, såfremt de når en tilstrækkelig høj alder.

Kun i lidt over halvdelen af familierne med tidlig debut og autosomal dominant arvegang påvises der mutation i et af de tre nævnte gener, og der er således ikke tvivl om, at der findes flere, endnu ikke identificerede arveanlæg. I rådgivningsmæssig sammenhæng betyder dette, at manglende fund af betydende mutationer i generne APP , PSEN1 og PSEN2 ikke udelukker, at der er tale om en autosomal dominant arvelig form af sygdommen. I disse tilfælde må en risikovurdering bl.a. baseres på familieanamnesen, tilgængelige journaloplysninger og neuropatologiske fund.

I tvillingestudier har man påvist, at genetiske faktorer spiller en rolle også ved sporadisk Alzheimers sygdom. Foruden de tre gener, der er associeret med tidligt debuterende auto-somal dominant arvelig Alzheimers sygdom, har man ved associationsstudier påvist ApoE -genotypen som en risikofaktor for sporadiske sent debuterende tilfælde af sygdommen [6]. ApoE -genet er beliggende på kromosom 19 og koder for apolipoprotein E. Den risikogivende allel betegnes ε4 . Det skal dog understreges, at ApoE -genotypen ikke kan anvendes i rådgivningsmæssig eller diagnostisk sammenhæng, idet ε4 -allellen hverken er en nødvendig eller tilstrækkelig faktor for udvikling af sygdommen (Figur 1 ).

Frontotemporal demens

Frontotemporal demens (FTD) er en heterogen gruppe af demenssygdomme karakteriseret ved degeneration af fron-tallapperne og/eller anteriore temporallapper og klinisk karakteriseret ved progressive ændringer i personlighed og styringsfunktioner, adfærdsændringer og sproglig dysfunktion.

Sygdommen debuterer typisk i 55-65-års-alderen, men diskrete symptomer, eksempelvis personlighedsændringer, forekommer ofte tidligere. Sygdommen menes at udgøre op mod 20% af alle tilfælde af tidligt debuterende demens.

Ca. 40% af patienterne med FTD har en positiv familieanamnese, heraf en del med autosomal dominant arvegang. I ca. halvdelen af disse familier findes mutationer i microtubule associated protein tau (MAPT )-genet på kromosom 17. Der er således genetisk heterogenitet og formentlig flere, endnu ikke identificerede sygdomsgener. Fænotypen ved mutationer i MAPT -genet varierer og spænder fra klassisk FTD til en mere Alzheimerlignende fænotype [7].

Der er for nylig rapporteret om en stor dansk familie med autosomal dominant FTD koblet til kromosom 3, hvor der nu er påvist mutation i CHMP2B -genet, der koder for en komponent i det endosomale ESCRTIII-kompleks [8]. Endosomet er et særligt intracellulært compartment , som er adskilt fra resten af cellen af en selektivt permeabel membran. På vej til lysosomal nedbrydning passerer endocyteret materiale gennem en række endosomale compartments . Fundet af mutationen i CHMP2B -genet sammenholdt med eksisterende viden om, at morfologisk abnorme endosomale celleorganeller forekommer ved flere andre neurodegenerative sygdomme, kunne tale for, at abnorm endosomal processering/trafik af endocyteret materiale udgør en fælles patogenetisk pathway for flere neurodegenerative sygdomme.

Huntingtons chorea

Også denne sygdom har autosomal dominant arvegang. Fænotypen karakteriseres af et kalejdoskopisk billede med koreiforme bevægelser, progredierende demens og andre psykiatriske symptomer. Debutalderen kan variere fra tidlig barndom til sent i livet, men hovedparten debuterer i fjerde dekade.

Sygdommen skyldes et øget antal CAG-repeats i HD -genet på kromosom 4 (normale: CAG 6-35; fuld penetrans: CAG ≥ 40; intermediær eller gråzone: CAG 36-39) [9]. Debutalderen er omvendt proportional med antallet af repeats . CAG- repeat -ekspansionen er ustabil mellem generationer. Store ekspansioner sker typisk i den mandlige meiose, hvorfor patienter med juvenil Huntingtons chorea næsten altid har arvet sygdomsallellen fra deres far.

Huntingtions chorea er således ikke karakteriseret ved den genetiske heterogenitet, som kendetegner mange andre neurodegenerative sygdomme [9].

Mitokondrielle defekter

Det mitokondrielle stofskifte kontrolleres af to genomer, det nukleære (kerne-DNA) og det mitokondrielle (mtDNA). Defekter i mtDNA kan medføre adskillige sygdomme, og mange af disse er forbundet med neuronal degeneration. Alder er den væsentligste risikofaktor for flere neurodegenerative sygdomme. En teori om aldring er, at mutationer i mtDNA og oxidativt stress bidrager til aldringsprocessen. Blandt andet denne hypotese er baggrunden for, at man har søgt efter mtDNA-mutationer hos patienter med Alzheimers sygdom. Nyere forskningsresultater tyder da også på, at der er en sammenhæng mellem mitokondriel dysfunktion og Alzheimers sygdom, hvilket på længere sigt også kan have behandlingsmæssige implikationer [10].

Muligheder for udredning og diagnostik af arvelige demenssygdomme i Danmark

Udredning, rådgivning, molekylærgenetisk analyse og opfølgning af familier med mulig arvelig demens bør foretages af en tværfaglig, specialiseret enhed med ekspertise inden for både neurogenetik og demenssygdomme. I udredningen af familierne er det nødvendigt at have særlig opmærksomhed på og indsigt i de etiske problemstillinger, der er forbundet med genetisk udredning og diagnostik af sent debuterende neurodegenerative sygdomme, ikke mindst når det drejer sig om demenssygdomme, der afficerer patienternes autonomi og kommunikationsevne.

Molekylærgenetisk diagnostik af Huntingtons chorea foretages på flere laboratorier i Danmark, mens sekventering af generne APP , PSEN1 , PSEN2 og MAPT kun foretages på Molekylærgenetisk Laboratorium på H:S Rigshospitalet efter henvisning fra H:S Hukommelsesklinikken på Rigshospitalet (Figur 2 ).

Konklusion

Flere hyppige, sporadiske demenssygdomme forekommer også i en sjælden, arvelig form. Kortlægning af de gener, der er involveret i de sjældne, arvelige varianter af sygdommene, har bidraget til afdækning af de patogenetiske pathways , og den nye viden muliggør molekylærgenetisk diagnostik og udvikling af nye behandlingsmetoder.

Selv om arvelige demenssygdomme isoleret set er sjældne, skal muligheden altid overvejes, når man står over for en patient med nydiagnosticeret demenssygdom.

Suzanne Granhøj Lindquist , H:S Hukommelsesklinikken, afsnit 6702, Neurologisk Klinik, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: granhojlindquist@gmail.com

Antaget: 24. april 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Forfatterne takker lektor Søren Nørby for kritisk gennemlæsning af manuskriptet.

1. Novakovic KE, Villemagne VL, Rowe CC et al. Rare genetically defined causes of dementia. Int Psychogeriatr 2005;17(suppl 1):S149-94.
2. Bertram L, Tanzi RE. The genetic epidemiology of neu rodegenerative disease. J Clin Invest 2005;115:1449-57.
3. International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington's Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. J Med Genet 1994;31:555-9.
4. http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations /jan 2006.
5. Tandon A, Rogaeva E, Mullan M et al. Molecular genetics of Alzheimer's dis-ease: the role of beta-amyloid and the presenilins. Curr Opin Neurol 2000;13:377-84.
6. Bertram L, Tanzi RE. The current status of Alzheimer's disease genetics: what do we tell the patients? Pharmacol Res 2004;50:385-96.
7. Reed LA, Wszolek ZK, Hutton M. Phenotypic correlations in FTDP-17. Neurobiol Aging 2001;22:89-107.
8. Skibinski G, Parkinson NJ, Brown JM et al. Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Nat Genet 2005;37:806-8.
9. Bates GP. The molecular genetics of Huntington disease - a history. Nat Rev Genet 2005;6:766-73.
10. Beal MF. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration. Ann Neurol 2005;58:495-505.