Demens ved amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en fremadskridende motorisk nervesygdom med typisk debut i 50-60-års alderen og en gennemsnitlig overlevelse på tre til fire år. Sygdommen medfører lammelser i alle voluntære muskelgrupper, og patienten udvikler udtalte funktionsindskrænkninger i ekstremiteter samt tale-, synke- og vejrtrækningsbesvær. Frontotemporal demens (FTD) erstatter betegnelsen Picks sygdom og er en demensform, der rammer personligheden og de overordnede styrende kognitive funktioner snarere end hukommelsen [1, 2].

Det har tidligere været antaget, at ALS ikke påvirkede de kognitive funktioner og personligheden, men der er nu vist en sammenhæng mellem ALS og FTD. Patienter med FTD er i risikogruppe for at udvikle ALS, og omvendt ses komorbid FTD hos en stor del ALS-patienter [3, 4]. Symptomer på FTD viser sig oftest først i patientens engagement i de nære relationer, og i den måde han/hun forholder sig til sygdommen på.

Et typisk sygdomsforløb med ALS-FTD kunne være følgende. En midaldrende mand bemærker, ca. otte måneder før ALS-diagnosen stilles, artikulationsbesvær og nedsat finmotorik. Tidligt i forløbet bemærker omgivelserne, at han har problemer med at huske navne og genkende ansigter. Ved neuropsykologisk vurdering 15 måneder efter symptomdebut ses nedsat arbejdshukommelse, let nedsat mentalt tempo og problemer med at fastholde en instruktion. Han udviser mangelfuld indsigt i sin situation og bortforklarer de kognitive deficit. De pårørende giver udtryk for frustrationer over, at han ikke viser interesse for, hvad der foregår omkring ham, at han er rastløs og generelt ikke virker følelsesmæssigt afficeret af situationen. Han udviser manglende tolerance, er opfarende over for børnene og viser ikke hensyn i trafikken. Atten måneder efter symptomdebut anlægges der perkutan endoskopisk gastrostomisonde (PEG-sonde) og samtidig erfares, at han ikke kan kooperere til respiratoriske hjælpemidler.

I Danmark testes ALS-patienter ikke rutinemæssigt for FTD, og både de kognitive og personlighedsmæssige ændringer kan tolkes som en psykisk reaktion på de motoriske handicap og på at have fået diagnosticeret en fremadskridende og dødelig sygdom. Henvisning til neuropsykologisk vurdering sker ofte først, når de pårørende udtrykker frustration over, at patienten har ændret sig personlighedsmæssigt.

Formålet med denne artikel er at belyse vigtigheden af kendskab til ALS-patientens kognitive og personlighedsmæssige status for at kunne målrette information, behandling og rehabiliteringstilbud bedst muligt.

Hyppigheden af kognitive forstyrrelser og frontotemporal demens hos amyotrofisk lateral sklerose-patienter

Det er ikke afklaret, i hvilket omfang ALS-patienter udvikler FTD. Undersøgelser har vist, at ca. 50% af alle ALS-patienter frembyder kognitive forstyrrelser [5, 6]. Hos 15% af patienterne konstaterede man fuldt udviklet FTD [6].

Hos ikkedemente ALS-patienter er der beskrevet kognitive forstyrrelser af en sådan sværhedsgrad, at de formelle kriterier (ICD 10) for egentlig demens ikke er opfyldt [7]. Der vises relativt stabile kognitive funktioner over en seks måneders periode, men med tendens til påvirkning af verbal fluency og emotionel labilitet tidligt i sygdomsforløbet og med langsom progression [7].

Risikofaktorer for frontotemporal demens

Der er ikke påvist nogen klar sammenhæng mellem patienternes debutsymptomer og risikoen for at udvikle FTD. Nogle studier viser, at patienter med bulbære debutsymptomer (påvirkning af tale- og svælgmuskulaturen) hyppigere udvikler FTD end patienter med debutsymptomer i ekstremiteterne [3, 8], men andre studier finder ingen sammenhæng [6, 9]. Risikoen for FTD ved ALS stiger ved en familiehistorie med demens, ved lav vitalkapacitet og med alderen [5]. I baggrundsbefolkningen findes FTD at udgøre ca. 20% af demenstilfældene blandt yngre (45-65 år) og ca. 5% af tilfældene blandt ældre [2]. På samme måde som ved anden demensudredning er det vigtigt ved udredning for FTD, så vidt det er muligt, først at udelukke potentielt reversible årsager til kognitiv dysfunktion, eksempelvis natlig hypoventilation og deraf følgende kuldioxid-ophobning. Desuden bør det vurderes, om de kognitive vanskeligheder kunne optræde som led i en depression eller som led i et organisk psykosyndrom/delirium.

Overlevelsesrate for patienter med amyotrofisk lateral sklerose-frontotemporal demens versus patienter
med amyotrofisk lateral sklerose

Undersøgelser har vist en medianoverlevelse for ALS-patienter med en komorbid FTD-diagnose på 28 måneder, mod 39 måneder for ALS-patienter uden FTD [3, 8]. Den nedsatte overlevelsesrate kunne måske forklares med, at ALS-FTD-patienterne ikke i samme grad vælger at få anlagt en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG)-sonde eller at anvende respiratoriske hjælpemidler [3, 8].

Funktionelle studier

Både positronemissionstomografi (PET)- og single photon emission computed tomography (SPECT )-undersøgelser viser kortikal involvering og støtter således tesen om kognitive og adfærdsmæssige anormaliteter hos nogle ALS-patienter [3].

Positronemissionstomografier har også hos ikkedemente ALS-patienter vist reduktion i regional cerebral blodcirkulation i de kortikale områder af frontal- og temporallapperne [3]. Ikkedemente ALS-patienter med nedsat verbal fluency har forstyrrelser i de talamo-præfrontale baner sammenlignet med ALS-patienter, der klarer sig godt i fluency -testen, og den raske kontrolgruppe [10]. Dette er udtryk for, at andre neuroner end blot de motoriske neuroner afficeres ved ALS [1, 3].

Patologi og genetik ved amyotrofisk lateral sklerose og frontotemporal demens

Ved neuropatologiske og immunohistokemiske undersøgelser findes samme inklusionslegemer i neokortex og medulla spinalis ved ALS og FTD. Dette støtter hypotesen om, at ALS og FTD repræsenterer et klinisk-patologisk billede af en enkelt sygdom, der klassificeres som en proteinopati [11, 12].

Når ALS og FTD forekommer med familiær ophobning, ses de afficerede personer at have enten ALS, FTD eller begge dele. Genetiske koblingsanalyser viser en kobling til et locus på kromosom 9p i ALS-FTD-familier [13, 14].

Screening for kognitive forandringer
ved amyotrofisk lateral sklerose

Som screeningsinstrument for FTD/begyndende FTD ved ALS anbefaler vi på baggrund af klinisk erfaring en kombination af kognitive og personlighedsmæssige vurderinger, hvor positive udfald danner grundlag for nærmere neuropsykologisk udredning. Den kognitive screening udgø res af tre fluency -test: mobilisering af dyrenavne (kategorial fluency ), s-ord (fonologisk fluency ) og skiftevis a-ord og f-ord (alternerende fonologisk fluency ) [15]. I alle tre opgaver skal patienten mobilisere flest mulige forskellige ord uden at anvende egennavne. Ved bulbær ALS kan patienten skrive sine svar. Fluency -testningens overordnede formål er at afdække, hvorvidt patienten er i stand til at anvende og fastholde mentale søgestrategier. Når neuropsykologen anvender forskellige fluency -test, er det for at kunne belyse, om der er tale om en generel reduktion af evnen til at fastholde en systematisk svarafgivelse eller, om der er tale om specifik nedsættelse af begrebsmæssig viden (sidstnævnte ses typisk ved Alzheimers sygdom og ved semantisk demens). Når testen anvendes som screeningsinstrument, er det tilstrækkeligt at notere antallet af mobiliserede ord og sammenholde disse med alders- og uddannelseskorrelerede normer.

Screening for personlighedsforandringer
ved amyotrofisk lateral sklerose

Personlighedsmæssige forandringer er ofte ganske udtalte ved frontal demens, mens kognitive færdigheder kan være mere eller mindre upåvirkede [16, 17]. Fluency -testning af ALS-patienten bør derfor suppleres af undersøgelser, der specifikt retter sig mod patientens personlighed. Mosnik et al finder, at 31% af de knap 25% ALS-patienter med personlighedsmæssige forandringer blev betegnet som apatiske af deres pårørende [18]. Andre undersøgelser af personlighedsforandringer hos ALS-patienter anfører irritabilitet, manglende fleksibilitet og apati som konsistente fund [19]. En række spørgeskemaer er udarbejdet til at kvalificere indtrykket af personlighedsforandringer ved frontotemporal demens bl.a. Frontal Behavior Inventory (FBI) og Frontal Systems Behavior Scale (FrSBe).

Baggrunden for Frontal System Behavior Scale

FrSBe udmærker sig ved at henvende sig til både patienter og pårørende, hvilket er en fordel, når patienten har svært ved at vurdere sig selv realistisk. Spørgsmålene er centreret omkring tre klinisk-teoretiske skalaer, der bygger på funktionelle og anatomiske opdelinger af hjernens frontallapper i tre systemer [20]. Skalaerne er valideret gennem psykometrisk faktoranalyse og sammenlignet med den kliniske litteratur. I forbindelse med anvendelse af denne type spørgeskemaer til ALS-patienter rejser der sig en række differentialdiagnostiske overvejelser mht. bl.a. angst og depression. Disse bør udelukkes, førend det overvejes, hvorvidt patientens adfærdsforstyrrelser er en del af en egentlig demens.

Diskussion

De ovenfor nævnte screeningsinstrumenter er praktisk anvendelige i ambulatoriet til vurdering af ALS-patientens behov for neuropsykologisk undersøgelse for FTD. Da der ikke findes kurativ behandling for hverken ALS eller FTD, er det væsentligt at fokusere på den symptomlindrende behandling. Med viden om hvorvidt ALS-patienten har eller er ved at udvikle FTD, kan behandlingen gøres mere individuel og derved bidrage til et bedre, mere målrettet forløb for patienten og dennes pårørende.

Som det er redegjort for, frembyder 50% af alle ALS-patienter kognitive forstyrrelser, og 15% ses at udvikle egentlig FTD, hvilket komplicerer sygdomsforløbet yderligere.

Der skal i ALS-sygdomsforløbet tages stilling til brug af eksempelvis kommunikationshjælpemidler, PEG-sonde og respiratoriske hjælpemidler. Med løbende monitorering for FTD på lige fod med monitoreringen af de øvrige ALS-symptomer vil man få større viden om patientens mulighed for at overskue og erkende komplekse problemstillinger. Patienter med FTD har svært ved at træffe beslutninger om tilvalg og senere fravalg af f.eks. respiratoriske hjælpemidler, svært ved at håndtere hjælpemidler som en øjenstyret computer til kommunikation, ligesom de kan have svært ved at administrere en personlig hjælpeordning (Figur 1 ).

Som det indledende sygdomsforløb illustrerer, er de nære pårørende særlig hårdt belastede. Både patienten og de pårørende skal kunne rumme motoriske funktionsindskrænkninger samt eventuelt kognitive og personlighedsmæssige ændringer. Dette i et progredierende sygdomsforløb, der ofte går så hurtigt, at man knap kan nå at indstille sig på ét funktionstab, og dermed introduktion af et hjælpemiddel, før et nyt funktionsproblem opstår. Med viden om hvorvidt patienten har kognitive forstyrrelser eller FTD, vil de pårørende bedre kunne forstå og håndtere ændringer i den sygdomsramtes personlighed og adfærd.

ALS-FTD-patienten skal have rehabiliterings- og palliationstilbud som andre patienter, men man må i det enkelte tilfælde forholde sig til, hvad der er den bedst mulige løsning både for patienten og de pårørende, og hvad der er værdigt. Der rejser sig en række etiske spørgsmål, som i den enkelte situation må løses i samspil mellem patient, pårørende og behandlere.

For interesserede er det muligt at rekvirere materiale tilfluency- testning samt udkast til spørgeskemaer som mål for patientens personlighedsændring.

Ole Gredal , RehabiliteringsCenter for Muskelsvind, Bernstorffsvej 20, DK-2900 Hellerup. E-mail: gredal@dadlnet.dk

Antaget: 6. maj 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Phukan J, Pender NP, Hardiman O. Cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2007;6:994-1003.
2. Stokholm J, Waldemar G. Frontotemporal demens - ny viden om Picks sygdom. Ugeskr Læger 2003;165:553-6.
3. Murphy J, Lomen-Hoerth C. The neuropsychology of amyotrophic lateral sclerosis. I: Brown RH, Swash M, Pasinelli P, red. Amyotrophic lateral sclerosis. London: Informa, 2006:125-37.
4. Lomen-Hoerth C, Anderson T, Miller B. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology 2002;59:1077-9.
5. Lomen-Hoerth C, Murphy J, Langmore S et al. Are amyotrophic lateral sclerosis patients cognitively normal? Neurology 2003;60:1094-7.
6. Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M et al. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology 2005;65:586-90.
7. Abrahams S, Leigh PN, Goldstein LH. Cognitive change in ALS, A prospective study. Neurology 2005;64:1222-6.
8. Olney RK, Murphy J, Forshew RN et al. The effects of executive and behavioural dysfunction on t he course of ALS. Neurology 2005;65:1774-7.
9. Rippon AG, Scarmeas N, Gordon PH et al. An Observational Study of Cognitive Impairment in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol 2006; 63:345-52.
10. Abrahams S, Leigh PN, Harvey A et al. Verbal fluency and executive dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neuropsychologia 2000;38:734-47.
11. Arai T, Hasegawa M, Akiama H et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 2006;351: 602-11.
12. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006;314:130-3.
13. Valdmanis PN, Dupre N, Bourchard JP et al. Three families with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia with evidence of linkage to chromosome 9p. Arch Neurol 2007;64:240-5.
14. Talbot K, Ansorge O. Recent advances in the genetics of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: common pathway in neurodegenerative disease. Hum Mol Genet 2006;15:182-7.
15. Lezak MD. Verbal Functions and Language Skills. Neuropsychological assessment (3. ed.). New York: Oxford University Press, 1995:523-58.
16. Stout JC. Factor Analyses of the Frontal System Behavior Scale (FrSBe). Assessment 10. 2003:79-85.
17. Kertesz A, Davidson W, McCabe P et al. Behavioral quantitation is more sensitive than cognitive testing in frontotemporal dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003;17:223-9.
18. Mosnik DM, York M, Pinto-Patarroyo GP et al. The Relationship Between Frontal Behavioral and Cognitive Changes in ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis 2006;7:91-9.
19. Murphy J, Julian L, Lomen-Hoerth C. Utility of A brief Screening Protocol To Identify Cognitive And Behavioral Abnormalities in ALS Patients. Amyotro-phic Lateral Sclerosis 2006;7(suppl 1):91-9.
20. Cummings JL. Frontal-subcortical circuits and human behavior. Archives of Neurology 1993;50:873-80.
21. Neary D, Snowden JS, Gustafson L et al. Frontotemporal lobar degeneration-A consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998;51:1546-54.
22. Gade A. Frontotemporal demens. I: Bjerg J, red. Gads Psykologileksikon. København: G.E.C. Gads Forlag, 2004:188-9.