Den Danske Sygeplejerskekohorte 1993-2003

I løbet af 1980'erne og 1990'erne påviste man i fortrinsvis amerikanske studier, at brug af hormonsubstitution efter menopausen (HRT) kunne reducere antallet af hoftebrud med ca. 40% og reducere hyppigheden af hjerte-kar-sygdom med 40-50%. Det gav håb om, at det var muligt at forebygge to af de største folkesygdomme blandt kvinder efter menopausen: osteoporose og aterosklerose, men i slutningen af 1990'erne kom den første store undersøgelse der viste, at kvinder der brugte HRT, havde øget risiko for at få brystkræft [1].

Den Danske Sygeplejerskekohorte blev primært etableret for at belyse, om den i Danmark meget udbredte brug af kombinationen af østrogen og gestagen har samme forebyggende effekt som østrogen alene på osteoporose og hjerte-kar-sygdomme, samt at undersøge, i hvilket omfang dette HRT-regimen øger risikoen for brystkræft. I denne artikel beskrives danske sygeplejerskers hormonbrug i 1993, og hovedresultaterne af de tre undersøgelser, der belyser gevinst og risiko ved brug af hormoner i forhold til hjerte-kar-sygdom, brystkræft og osteoporose, præsenteres.

Studiepopulation

Kohorten omfatter alle danske kvindelige sygeplejersker over 44 år, som i 1993 var aktive eller passive medlemmer af Dansk Sygeplejeråd og bosiddende i Danmark. Sygeplejersker blev valgt, fordi de med deres faglige baggrund måtte formodes at kunne give sikre helbredsoplysninger om sig selv, herunder oplysninger om sygdomme og medicinbrug. Der blev udsendt spørgeskemaer til i alt 23.190 sygeplejersker. Der blev opnået en besvarelsesprocent på 86. I 1999 gennemførtes en ny spørgeskemaundersøgelse af alle sygeplejersker over 44 år. I alt 31.642 fik tilsendt et spørgeskema, hvoraf 24.155 (76%) svarede. Af disse havde 15.322 deltaget både i 1993- og 1999-undersøgelsen.

Spørgeskemaet indeholder baggrundsvariable som alder, civilstand, oplysninger om sundhedsadfærd og sundhedsvaner, herunder kost- og motionsvaner, rygeadfærd og alkoholforbrug samt selvvurderet helbred. Endvidere oplysninger om brug af sundhedsvæsenet og brug af medicin samt reproduktive faktorer, herunder brug af p-piller og HRT. Spørgeskemadata er samkørt med data fra Dødsårsagsregisteret, Landspatientregisteret, Cancerregisteret og Danish Breast Cancer Group-registeret.

Hormonbrug blandt danske sygeplejersker

I alt 19.424 sygeplejersker gav oplysninger om hormonbrug, heraf havde 13.051 (67%) aldrig brugt hormoner, 2.509 (13%) havde tidligere brugt hormoner og 3.864 (20%) brugte for tiden hormoner.

Af de kvinder, der i 1993 oplyste, at de nogensinde havde brugt hormoner, var 69% fortsat i behandling efter fem år, 57% efter ti år og 48% efter femten år. De tilsvarende tal var i 1999: 76%, 64% og 52%. Kvinder, der havde påbegyndt hormonbehandling før det 45. år, kvinder med kendt familiær disposition for osteoporose og kvinder med et body mass index (BMI) på 25 kg/m2 eller derunder, brugte hormoner længere end andre kvinder [2].

Grunde til at vælge og til at ophøre med at bruge hormoner

Kvinder, der for tiden brugte HRT, har rapporteret, hvilke grunde de har haft til at vælge at bruge hormoner. Af Tabel 1 ses, at de hyppigste grunde til at vælge at bruge HRT er klimakterielle gener og forebyggelse af osteoporose. Tabel 2 viser de hyppigste grunde til at ophøre med HRT i forhold til varigheden af HRT. Den hyppigst angivne grund er bivirkninger i forbindelse med brug af hormoner.

Livsstil hos kvinder, der har valgt at bruge hormoner

I flere undersøgelser har man fundet, at hormonbrugere har en sundere livsstil end ikkebrugerne, hvilket kan have medført, at gevinsten ved brug af HRT kan være blevet overvurderet på grund af den såkaldte healthy user-effekt. For at tage højde for denne skævvridning har vi undersøgt, om de sygeplejersker, der har brugt HRT, adskiller sig livsstils- og helbredsmæssigt fra ikkebrugerne. Vi fandt, at hormonbrugerne var mere tilbøjelige til at drikke alkohol i weekenderne, oftere var rygere og var mere stillesiddende i fritiden. De gjorde oftere brug af sundhedsvæsnets ydelser, ligesom de oftere rapporterede om et dårligt helbred. Vi kunne således ikke påvise, at hormonbrugerne i denne kohorte havde en sundere livsstil eller et bedre helbred end ikkebrugerne [3].

Validiteten af selvrapporteret hormonbrug

Oplysninger om hormonbrug er valideret i forhold til to receptregistre, det ene fra Fyns Amt og det andet fra Nordjyllands Amt. Undersøgelsen fandt, at sensitivitet og specificitet for selvrapporteret brug af hormontilskud i 1993 var henholdsvis 78,4% og 98,4%. I 1999 var estimaterne henholdsvis 74,8% og 98,0%. Det blev konkluderet, at validiteten af data såvel vedrørende hormontype som varighed af behandling, er acceptabel, og at graden af overensstemmelse mellem selvrapporterede og registerbaserede data ikke var relateret til demografiske faktorer eller til livsstilsfaktorer [4].

Hormonbrug og risiko for iskæmisk hjerte-kar-sygdom

I observationsperioden 1993-1999 blev der observeret 351 tilfælde af iskæmisk hjertesygdom [5]. Af de 305 ikkefatale tilfælde var der 76 tilfælde af myokardieinfarkter. Kvinder, der for næværende brugte hormoner, var ikke bedre beskyttet mod iskæmisk hjertesygdom generelt (hazard ratio (HR)1,2; 95% konfidensinterval (CI): 0,9-1,7) ej heller mod myokardieinfarkter specifikt (HR 1,0; CI: 0,6-1,7) end kvinder, der aldrig havde brugt hormoner. De kvinder, der for nærværende brugte hormoner, og som samtidig havde diabetes, havde en større risiko for iskæmisk hjertesygdom (HR 4,2, CI: 1,4-12,5) og for myokardieinfarkt (HR 9,2; CI: 2,0-41,4) end kvinder, som aldrig havde brugt hormoner, og som havde diabetes. Der var således ingen sammenhæng mellem hormonbrug og iskæmisk hjerte-kar-sygdom blandt raske sygeplejersker, men der blev fundet en signifikant øget risiko for iskæmisk hjertesygdom ved brug af hormoner blandt sygeplejersker med diabetes.

Hormonbrug og risiko for apopleksi

Fra 1993 til 1999 indtraf der 144 incidente tilfælde af apopleksi, hvoraf 99 blev klassificeret som iskæmisk apopleksi, og 45 blev klassificeret som hjerneblødning. Generelt påviste undersøgelsen ikke en øget risiko for apopleksi blandt kvinder, der nogensinde havde brugt hormoner sammenlignet med aldrigbrugere, men kvinder, der på det aktuelle tidspunkt var hormonbrugere og samtidig havde hypertension, havde en øget risiko for apopleksi (HR 2,4; CI: 1,2-4,7) i forhold til aldrigbrugere med hypertension. Risik oen var særlig markant blandt kvinder med hypertension, der på tidspunktet for undersøgelsen brugte kombinationen af østrogen og gestagen (HR 3,0; CI:1,3-6,8). Hormonsubstitution øger risikoen for apopleksi blandt kvinder, som har forhøjet blodtryk [6].

Hormonbrug og risikoen for brystkræft

I alt 244 kvinder fik brystkræft i observationsperioden 1993-1999 [7]. Sammenlignet med aldrigbrugere fandtes en øget risiko for brystkræft både blandt kvinder, der brugte østrogen alene (RR 1,96; CI: 1,2-3,4) og i kombination med gestagen (RR 2,70; CI: 2,0-3,7), og blandt kvinder, der brugte tibolon (RR 4,27; CI: 1,7-10,5). Blandt brugere af kombinationsbehandling med testosteronlignende gestagener fandt vi, at brug af de kontinuerligt administrerede præparater var forbundet med en højere brystkræftrisiko (RR 4,16; CI: 2,6-6,9) end brugen af sekvenspræparater (RR 1,94; CI:1,3-3,0). Ved behandling med testosteronlignende gestagener i kontinuerligt regimen fandtes en øget risiko for brystkræft ved længere tids behandling.

Hormonbrug og risikoen for osteoporotiske frakturer

I perioden fra 1993 til 1999 opstod der 265 håndledsbrud, 54 overarmsbrud og 28 hoftebrud, i alt 335 ikkespinale lavenergi-frakturer blandt kvinder mellem 50 år og 69 år. Lavenergi-frakturer var defineret som frakturer opstået ved fald fra siddende eller stående stilling. Den absolutte risiko for brud blandt aldrighormonbrugere var 9,2 pr. 1.000 personår, 11,6 pr. 1.000 personår blandt tidligere hormonbrugere og signifikant lavere hos aktuelle brugere (4,4 pr. 1.000 personår). Når behandlingsvarigheden blev inddelt i femårsperioder, fandtes der kun signifikant effekt efter mere end ti års hormonbrug (3,0 pr. 1.000 personår). Hyppigheden af brud hos kvinder, der anvendte en kombination af østrogen og gestagen, var 3,8 pr. 1.000 personår og ikke signifikant forskellig fra risikoen hos kvinder, der brugte østrogen alene (5,4 pr. 1.000 personår). Kvinder, der tidligere havde brugt hormoner, var ikke beskyttet mod frakturer uanset varigheden af hormonbrug og uanset hvor lang tid (femårsintervaller), der var gået siden ophør med hormonbrug.

Konklusioner og sammenligning med andre undersøgelser

I den amerikanske The Nurses Health Study fandt man en 35% reduktion af hjerte-kar-sygdom ved brug af HRT. Denne beskyttende effekt kunne ikke påvises i den danske sygeplejerskeundersøgelse, hvilket kan skyldes, at den healthy user -effekt, man fandt i den amerikanske sygeplejerskeundersøgelse, ikke gør sig gældende i denne danske undersøgelse. Tværtimod sås der en øget risiko for iskæmisk hjertesygdom hos hormonbrugere med diabetes og en øget risiko for apopleksi hos hormonbrugere med hypertension. I en metaanalyse af observationelle studier [8] fandt man heller ikke en beskyttende effekt af HRT på iskæmisk hjertesygdom, når der blev justeret for forskellige socioøkonomiske faktorer, og i det randomiserede kontrollerede WHI-studie af den primære forebyggende effekt af HRT fandtes en øget risiko for koronarsygdom blandt kvinder, der havde brugt en kombination af østrogen og gestagen [9].

Nærværende undersøgelsen er en af de få, hvor man har undersøgt risikoen for brystkræft ved forskellige HRT-regimener. Den bekræfter fundene i The Million Women Study [10], nemlig at alle typer af hormonbehandling er forbundet med øget forekomst af brystkræft, og at risikoen er størst blandt kvinder, der anvender kombinationsbehandling med østrogen og gestagen kontinuerligt.

Det er velkendt, at substitution med østrogen alene reducerer forekomsten af brud relateret til osteoporose, men det er kontroversielt, om østrogen i kombination med gestagen har en bedre beskyttende effekt end østrogen alene. Cauley et al [11] fandt en større reduktion af nonspinale frakturer hos kvinder, der blev behandlet med østrogen i kombination med gestagen, end hos kvinder, der blev behandlet med østrogen alene. Vores undersøgelse kunne ikke bekræfte, at denne forskel var signifikant, ligesom vi ikke kunne påvise en effekt af tidligere brug af HRT.

Konkluderende viser undersøgelsen, at hormoner ikke beskytter mod hjerte-kar-sygdom, hvilket er nyt; kun aktuelt hormonbrug beskytter mod osteoporotiske brud, og østrogen i kombination med gestagen har samme beskyttende effekt som østrogen alene. Endvidere viser den, at alle traditionelle HRT- regimener, som anvendes her i landet, øger risikoen for brystkræft. Disse fund er vigtige, når man fremover skal rådgive kvinder om brugen af hormoner.

Yrsa Andersen Hundrup, Statens Institut for Folkesundhed, Svanemøllevej 25, DK-2100 København Ø. E-mail: yah@si-folkesundhed.dk www.si-folkesundhed.dk

Antaget: 8. marts 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Analysis and writing committee. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancers in 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59.
2. Hundrup YA, Obel EB, Rasmussen NK et al. Use of hormone replacement therapy among Danish nurses in 1993. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: 194-201.
3. Hundrup YA, Thoning H, Obel EB et al. Life-style factors and choice of hormone replacement therapy among Danish nurses. Scand J Public Health 2002;30:47-53.
4. Løkkegaard E, Johnsen SP, Heitmann BL et al. The validity of self-reported use of hormone replacement therapy among Danish nurses. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:1-7.
5. Løkkegaard E, Pedersen AT, Heitmann BL et al. Increased risk of ischemic heart disease among diabetic women using hormone replacement therapy. BMJ 2003;326:1-5.
6. Løkkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann B et al. Increased risk of stroke in hypertensive women using Hormone Replacement Therapy. Arch Neurol 2003; 60:1379-84.
7. Stahlberg C, Pedersen AT, Lynge E et al. Increased risk of breast cancer following different regimens of hormone replacement frequently used in Europe. Int J Cancer 2004;109:721-7.
8. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002;288:872-81.
9. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative. Randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
10. Millon Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. The Lancet 2003;362:419-27.
11. Cauley JA, Seeley DG, E nsrud K et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Annals of Internal Medicine 1995;122:9-16.