Den HPV-relaterede sygdomsbyrde hos mænd er stor og kan forebygges

Onkogene og nononkogene typer af humant papillomvirus (HPV) forårsager infektion i anal-genital-regionen og i hoved-hals-regionen.

Infektion med HPV er hos mænd årsag til kondylomer og er en medvirkende årsag til udviklingen af penis-, anal-, mundhule- og oropharynxcancer.

Med denne statusartikel ønsker vi at give et overblik over byrden af HPV-relaterede sygdomme hos mænd. Forskningsresultater tyder på, at en stor del af disse tilfælde kunne forebygges med eksisterende HPV-vacciner.

BAGGRUND

Siden oktober 2008 er unge piger i Danmark blevet tilbudt gratis vaccination mod HPV. Vaccinen blev primært introduceret mhp. at forebygge cervikal intraepitelial neoplasi hos kvinder. I Sundhedsstyrelsens medicinske teknologivurdering fra 2007 »Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomavirus (HPV)«, der gik forud for beslutningen om indførelse af vaccinen, lagde man vægt på, at valget af den quadrivalente HPV-vaccine også ville beskytte mod kondylomer. Det internationale kræftforskningsagentur, IARC, under WHO fastslog i 2007, at der er en kausal sammenhæng mellem visse HPV-typer og penis-, anal-, mundhule- og oropharynxcancer [1]. Forekomsten af anal-, mundhule- og oropharynxcancer er i stigning hos både mænd og kvinder i Danmark.

Ny forskning har siden vist, at HPV-vaccination også forebygger HPV-relaterede cancerforstadier og kondylomer hos mænd. I 2011 og 2012 har sundhedsmyndighederne i USA, Australien og Canada anbefalet at inkludere drenge i landenes gratis HPV-vaccinations-tilbud [2-4]. I Canada er det sket på baggrund af en analyse af den totale HPV-relaterede sygdomsbyrde, vaccineeffekt og -sikkerhed [2, 5, 6], i USA ud fra en vurdering af den samlede sygdomsbyrde, der forårsages af HPV hos mænd, og en vurdering af vaccineeffekt, -sikkerhed og -omkostningseffektivitet [3]. Den quadrivalente HPV-vaccine er nu indført i børnevaccinationsprogrammet i USA for drenge i alderen 11-12 år med et opfølgningsprogram til drenge/mænd i alderen 13-21 år. Derudover anbefales vaccinen til alle immunkompromitterede, inklusive hiv-smittede og mænd, der har sex med mænd (MSM), op til 26 år uanset hiv-status [7].

HUMANT PAPILLOMVIRUS-RELATERET CANCER HOS MÆND I DANMARK

Den totale sygdomsbyrde af HPV-relateret cancer hos begge køn antages at udgøre 5,2% af den totale cancerbyrde i verden [8]. I 2007 evaluerede IARC HPV's karcinogenese. Konklusionen var, at der foreligger data, som viser en kausal sammenhæng mellem HPV-type 16 og penis-, anal-, mundhule- og oropharynxcancer samt nogen association med cancer i larynx, såvel som en association med HPV-type 18 og cancer ved disse lokalisationer (HPV-type 18 findes dog sjældent i oropharynxcancer). Desuden er HPV typerne 6 og 11 associeret med Buschke-Löwensteins tumorer på penis og i anus [1].

Det estimeres, at HPV-infektion er relateret til over 80% af tilfældene af anal- og tonsilcancer samt til hhv. halvdelen og en fjerdedel af tilfældene af penis- og mundhulecancer og ca. en tredjedel af oropharynxcancertilfældene [8-12]. Af de HPV-relaterede cancertilfælde udgør HPV-typerne 16 og 18 over 90% af af anal-, penis-, tonsil- og mundhulecancertilfældene og knap 90% af oropharynxcancertilfældene [9-12] (Tabel 1 ).

ANALCANCER

Forekomsten af analcancer er stigende hos både kvinder og mænd. I Danmark er der set en mangedobling i incidencen siden 1940'erne med en aldersstandardiseret incidensrate i perioden 2003-2008 på 0,80 og 1,48 pr. 100.000 personår for hhv. mænd og kvinder [13, 17]. I samme studie påviste man, at der var en stigning i antallet af HPV-relaterede tilfælde af analcancer [13]. Ud over HPV er analcancer hos mænd associeret med antallet af seksualpartnere, analt samleje, hiv-infektion og tobaksrygning [18]. I et dansk/svensk studie fandt man, at der var signifikant højere sandsynlighed for højrisiko-HPV (hrHPV) i visse planocellulære varianter af analcancer end i perianal cancer. Bl.a. manglende keratinisering, basaloide træk og associeret anal intraepitelial neoplasi (AIN) var stærkt associeret til hrHPV i analcancer [9]. MSM havde signifikant oftere hrHPV i analcancer end heteroseksuelle mænd [9]. Hyppigheden af analcancer hos hiv-positive MSM overstiger hyppigheden af cervixcancer hos kvinder [19]. D'Souza et al fandt en 4,6-fold stigning i incidensen af analcancer hos hiv-positive MSM, der var i antiretroviral kombinationsbehandling (i perioden 1996-2006 drejede det sig om 137 pr. 100.000 personår), sammenlignet med incidensen i årene inden introduktion af kombinationsbehandling (i perioden 1984-1995 drejede det sig om 30 pr. 100.000 personår) [19].

PENISCANCER

I de senere år har man i flere studier påvist en tiltagende association mellem HPV - med HPV-type 16 som den hyppigste - og peniscancer [10, 11] (Figur 1 ). Halvdelen af de invasive penile spinocellulære karcinomer (SCC) i disse studier var hrHPV-positive med HPV-type 16 som den hyppigst påviste HPV-type i alle hrHPV-positive tumorer. I de undersøgte histologiske typer fandt man signifikant hyppigere forekomst af hrHPV i basaloide, warty og kæmpecelle-SCC end i keratiniserende eller verrukøse SCC [10]. Antal kvindelige livstidsseksualpartnere, antal seksualpartnere før 20-års-alderen, alder ved første samleje, penil-oral sex og anamnese med anogenitale vorter samt forhudsforsnævring var associeret til udvikling af SCC [11]. I et studie af peniscancerincidensen i Danmark i perioden 1943-1990 påviste man et statistisk signifikant fald i incidensen [20]. Den aldersstandardiserede incidensrate af peniscancer i perioden 2006-2008 er estimeret til 1,3 pr. 100.000 personår [14], men det er tvivlsomt, om der er tale om nogen reel stigning i incidensen i det seneste årti [21]. Incidensen for penil intraepitelial neoplasi er fundet at være 0,9 pr. 100.000 personår [14].

CANCER I OROPHARYNX OG MUNDHULEN

Cancer i mundhulen omfatter cancer i tungen, gummerne, bunden af mundhulen og den hårde gane. Cancer i oropharynx omfatter cancer i Waldeyers svælgring, tungebasen, den bløde gane og tonsillerne [12]. Den hyppigste histologiske type i pharynx og larynx er SCC [22]. I Danmark er incidensen af oropharynxcancer femdoblet siden 1977 hos både mænd og kvinder, og sygdommen er fortsat ca. tre gange så hyppig hos mænd som hos kvinder [22]. I et andet dansk studie, hvor 88,6% af de inkluderede cancere var SCC, fandtes den aldersstandardiserede i ncidensrate for mænd for mundhulecancer i perioden 2003-2007 at være 5,4 pr. 100.000 personår og 2,6 og 1 pr. 100.000 personår for hhv. tonsil- og oropharynx cancer i øvrigt [15]. Mens de fleste cancertyper i pharynx og mundhulen traditionelt har været relateret til tobaksrygning og alkohol, har man i nyere studier påvist, at der er en sammenhæng mellem visse af disse cancertyper og HPV [23]. I et studie fra Stockholm påviste man, at i perioden 2006-2007 var 93% af tonsilcancertilfældene HPV-positive [24]. I et systematisk review af 60 studier fandt man, at der var HPV-DNA i hhv. 35,6%, 23,5% og 24% af SCC i oropharynx, mundhulen og i larynx [12]. HPV-type 16 var den hyppigst påviste HPV-type; den blev fundet i hhv. 86,7%, 68,2% og 69,2% af alle de HPV-positive orofaryngeale, orale og laryngeale SCC'er. HPV-type 18 var næsthyppigste onkogene HPV-type, men sjælden i de HPV-positive SCC i oropharynx, hvor den blev fundet hos 2,8% mod hos hhv. 34,1% og 17% i de HPV-positive SCC i mundhule og larynx [12]. I et dansk review har man påvist, at andelen af tumorer, der udtrykker HPV-associeret p16-ekspression, er fordoblet fra en frekvens på 37% (53/143) i begyndelsen af 1990'erne til 72% (103/179) i slutningen af 2009 [22]. Der er stadig ubesvarede spørgsmål med hensyn til HPV-infektion i oropharynx og mundhulen, men der eksisterer en forventning om, at de markedsførte HPV-vacciner vil have en beskyttende effekt mod oral HPV-infektion, bl.a. er det vist, at immunglobulin (Ig)G-antistof udskilles i mundhulen efter HPV-vaccination [16].

KONDYLOMER HOS MÆND OG KVINDER

I Danmark udgør kondylomer en betydelig byrde for patienterne og for sundhedsvæsenet. I et dansk studie, hvor man belyste den helbredsrelaterede livskvalitet hos kondylompatienter, påviste man, at det at have kondylomer påvirker mange patienternes selvopfattelse negativt [25]. I et andet dansk studie blev de årlige omkostninger til kondylombehandling i Danmark estimeret til at være 58 mio. kr. [26]. I Australien, hvor HPV-vaccination i 2007 blev indført i børnevaccinationsprogrammet med et opfølgningsprogram til kvinder op til 26 år, har man allerede nu set en kraftig nedgang i antallet af unge kvinder med kondylomer, med en forventet »gruppeeffekt" på jævnaldrende heteroseksuelle mænd [27]. MSM har imidlertid en uændret forekomst af kondylomer, ligesom drenge/unge mænd, der er sammen med piger, der ikke følger vaccinationsprogrammet, samt piger fra lande, hvor man ikke har den quadrivalente HPV-vaccine i børnevaccinationsprogrammet, vil være ubeskyttede [27].

KONDYLOMER HOS MÆND, DER HAR SEX MED MÆND

En høj prævalens af kondylomer (Figur 2 ) hos MSM blev påvist i et dansk studie med 1.184 MSM. I alt indberettede flere end en af fire deltagere en sygehistorie med kondylomer [28]. I retrospektive studier har man påvist, at intraanale kondylomer hos MSM ofte indeholder moderat til svær dysplasi. I et amerikansk studie fandt man tilsvarende, at der hos 75 af 159 hiv-positive MSM og 42 af 160 hiv-negative MSM fandtes moderat til svær dysplasi eller planocellulær cancer i kirurgisk fjernede intraanale kondylomer [29]. Planocellulær cancer fandtes hos otte MSM, heraf havde de syv hiv-infektion [29].

Larynxpapillomer

HPV-typerne 6 og 11 kan, ud over kondylomer i anogenitalregionen, forårsage larynxpapillomer, som er en sjælden tilstand, der er karakteriseret ved recidiverende benigne papillomer i luftvejskanalen (oftest lokaliseret til larynx). De kan forekomme i barndommen ( juvenil onset recurrent respiratory papillomatosis (JORRP)) og hos voksne ( adult onset recurrent respiratory papillomatosis (AORRP)). Symptomerne er hæshed og luftvejsobstruktion. JORRP erhverves under fødslen, og risikoen er højest hos børn af mater med synlige kondylomer. Incidensen af JORRP er ca. 3,5/100.000. I et dansk studie blev det påvist, at risikoen for, at et barn fik JORRP, var en pr. 144 fødsler af kvinder, der havde kondylomer under graviditeten, hvilket er 200 gange mere end risikoen for børn, hvis mødre ikke havde kondylomer [30]. AORRP erhverves formentlig seksuelt. Tilstanden er karakteriseret ved hyppige recidiver og mange operationer [30].

HUMANT PAPILLOMVIRUS-VACCINATION AF DRENGE/UNGE MÆND

I 2011 og 2012 anbefalede sundhedsmyndighederne i USA, Australien og Canada, at drenge blev inkluderet i landenes gratis HPV-vaccinationstilbud [2-4]. I Canada anbefaler National Advisory Commitee on Immunization (NACI), at HPV-vaccinen gives til drenge og unge mænd i alderen 9-26 år. Anbefalingen ligger på niveau A, hvilket er NACI's højeste anbefalingsniveau. Anbefalingen kommer på baggrund af en omfattende analyse af sygdomsbyrde, vaccinationseffekt og sikkerhed [2, 5, 6]. De australske sundhedsmyndigheder anbefalede i november 2011, at HPV-vaccination af drenge burde inkluderes i det skolebaserede vaccinationsprogram [4]. Rationalet for de amerikanske sundhedsmyndigheders anbefaling var den betydelige sygdomsbyrde, der forårsages af HPV hos mænd, samt en vurdering af vaccineeffekt, sikkerhed og omkostningseffektivitet [3]. Den quadrivalente HPV-vaccine er nu indført i børnevaccinationsprogrammet for drenge i alderen 11-12 år med et opfølgningsprogram til drenge/mænd i alderen 13-21 år. Derudover anbefales vaccinen til alle immunkompromitterede, inklusive hiv-smittede personer og alle MSM op til 26 år [7].

KONKLUSION

HPV forårsager en betydelig sygdomsbyrde hos mænd i Danmark. HPV er medvirkende til en væsentlig vækst i visse cancertyper hos danske mænd. HPV-vaccination er vist at kunne forebygge visse præ-kankroser og kondylomer hos mænd. Det danske HPV-vaccinationsprogram bør revurderes mhp. også at inkludere drenge før seksuel debut med et opfølgningsprogram til unge mænd.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Helle Kiellberg Larsen , Dermato-venerologisk Afdeling D, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: hellekl@dadlnet.dk

ANTAGET: 4. juli 2012

FØRST PÅ NETTET: 27. august 2012

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks in humans, vol. 90, Human papillomavirus. Lyon: IARC, 2007.
2. An Advisory Committee Statement (ACS), National Advisory Committee on Imm unization (NACI). Update on Human Papillomavirus (HPV) Vaccines. Canada Communicable Disease Report 2012;37:ACS-7.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations on the use of quadrivalent human papillomavirus vaccine in males - Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 2011;60:1705-8.
4. http://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/pbac… (30. jan 2012).
5. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med 2011;364:401-11.
6. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011;365:1576-85.
7. Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended adult immunization schedule: United States, 2012. Ann Intern Med 2012;156:211-7.
8. Parkin DM, Bray F. The Burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006;24(suppl 3):S11-25.
9. Frisch M, Fenger C, van der Brule AJC et al. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to human papillomaviruses. Cancer Res 1999;59:753-7.
10. Knustrup D, Jensen HL, van den Brule A et al. Histological characteristics of human papilloma-virus-positive and -negative and in situ squamous cell tumours of the penis. Int J Exp Path 2009;90:182-9.
11. Schütt Madsen B, van den Brule A, Jensen HL et al. Risk factors for squamous cell carcinoma of the penis - population-based case-control study in Denmark. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:2683-91.
12. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P et al. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467-75.
13. Nielsen A, Munk C, Kjær SK. Trends in incidence of anal cancer and high-grade anal intraepithelial neoplasia in Denmark, 1978-2008. Int J Cancer 2012:130:1168-73.
14. Baldur-Felskov B, Hannibal CG, Munk C et al. Increased incidence of penile cancer and high-grade penile intra-epithelial neoplasia in Denmark 1978-2008: a nationwide population-based study. Cancer Causes Control 2012;23:273-80.
15. Blomberg M, Nielsen A, Munk C et al. Trends in head and neck cancer incidence in Denmark 1978-2007: focus on human papillomavirus associated sites. Int J Cancer 2011;129:733-41.
16. Rowhani-Rahbar A, Carter JJ, Hawes SE et al. Antibody responses in oral fluid after administration of prophylactic human papillomavirus vaccines. J Infect Dis 2009;200:1452-5.
17. Frisch M, Melbye M, Møller H. Trends in incidence of anal cancer in Denmark. BMJ 1993;306:419-22.
18. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer. Cancer 2004;101:270-80.
19. D'Souza G, Wiley DJ, Li X et al. Incidence and epidemiology of anal cancer in the multicenter AIDS cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48:491-9.
20. Frisch M, Friis S, Kjær SK et al. Falling incidence of penis cancer in an uncircumcised population (Denmark 1943-90). BMJ 1995;311:1471.
21. Frisch M, Ulff-Møller CS, Simonsen J. Questionable evidence of increasing incidence of invasive penile cancer in Denmark. Cancer Causes Control 2012;23:659-60.
22. Lassen P. The role of human papillomavirus in head and neck cancer and the impact on radiotherapy outcome. Radiother Oncol 2010;95:371-80.
23. Ryerson AB, Peters ES, Coughlin SS et al. Burden of potentially human papillomavirus-associated cancers of the oropharynx and oral cavity in the US, 1998-2003. Cancer 2008;113(suppl 10)2901-9.
24. Näsman A, Attner P, Hammarstedt L et al. Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillara carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer 2009;125:362-6.
25. Larsen HK. Helbredsrelateret livskvalitet hos patienter med kondylomer. Ugeskr Læger 2009;171:2557-61.
26. Olsen J, Jepsen MR. Human papillomavirus transmission and cost-effectiveness of introducing quadrivalent HPV vaccination in Denmark. Int J Technol Assess Health Care 2010;26:183-91.
27. Donovan B, Franlin N, Guy R et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011;11:39-44.
28. Skaaby S, Kofoed K. Anogenital warts in Danish men who have sex with men. Int J STD AIDS 2011;22:214-7.
29. Schlecht HP, Fugelso DK, Murphy RK et al. Frequency of occult high-grade squamous intraepithelial neoplasia and invasive cancer within anal condylomata in men who have sex with men. Clin Infect Dis 2010;51:107-10.
30. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H et al. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol 2003;101:645-52.