Depression og risikoen for Alzheimers sygdom - sekundærpublikation

En populationsbaseret kohorte bestående af 3.346 65-84-årige personer blev undersøgt ved indgang i studiet ( baseline ) (1992-1994) og efter to og fem år med hensyn til, om tidligere depression øgede risikoen for Alzheimers sygdom (AS). Tidligere depressioner blev angivet ved selvrapportering, og AS blev diagnosticeret efter National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke og Alzheimers Disease and Related Disorders Association in 1984 (NINCDS-ADRDA). Logistisk regression blev anvendt til beregning af odds-ratio (OR; 95% konfidensinterval (KI)). Personer med tidligere depression havde øget risiko for AS: baseline (OR = 1,7; KI = 1,0-2,7), efter to år (OR = 1,9; KI = 1,0-3,3) og efter fem år (OR = 1,6; KI 0,9-2,7).

Man har i case-kontrol-studier generelt rapporteret, at depression er forbundet med øget risiko for Alzheimers sygdom (AS) [1-4]. I de fleste studier har man anvendt selvrapporteret depression. I et studie blev selvrapporteringen valideret af en geriatrisk psykiater og en neuropsykolog; i et andet studie blev deltagerne diagnosticeret af to gerontopsykiatere, og i et tredje var diagnosen baseret på registeroplysninger. I alle studier anvendte man demenskriterierne fra Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. udgave (DSM-III) eller kriterierne for AS fra National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke og Alzheimers Disease and Related Disorders Association in 1984 (NINCDS-ADRDA).

I flere longitudinelle studier har man fundet en øget risiko for AS hos personer med tidligere depression [5-8], og i et studie fandt man ingen sammenhæng. I de fleste studier var depressionsdiagnosen fastlagt i henhold til DSM-III-R eller International Classification of Diseases, 10. reviderede udgave (ICD-10). I to studier blev den endelige depressionsdiagnose stillet i henhold til en »DSM-III-R-guidet« tilgang baseret på oplysninger indhentet ved indgangen i studiet (baseline ) [5]. I et studie anvendte man praktiserende lægers depressionsdiagnose [6] og i et andet oplysninger fra et hospitalsregister [8]. Som i case-kontrol-studierne blev demensdiagnosen stillet i overensstemmelse med accepterede kriterier på tidspunktet for udførelsen af studiet (f.eks. DSM-III-R og NINCDS-ADRDA).

Overensstemmelse mellem selvrapporteret depression og diagnose stillet af psykiatere er lav (κ = 0,20) [9]. Således kan studier baseret på selvrapportering fejlklassificere depressioner, hvilket underestimerer en mulig sammenhæng mellem depression og AS [9].

Formålet med dette studie var at undersøge risikoen for AS blandt personer med tidligere depression sammenlignet med personer uden tidligere depression i et longitudinelt design baseret på selvrapporteret depression.

Metoder

Data stammer fra et populationsbaseret kohortestudie af demens udført i 1992-1999. Ud fra Det Centrale Personregister blev 5.237 personer tilfældigt udtrukket. Personerne opfyldte to kriterier på udtrækningstidspunktet: de var 65-84 år og bosiddende i Odense Kommune. Ved baseline (1992-1994) blev 156 diagnosticeret med AS, og 3.086 var ikkedemente. Efter to år (1994-1996) blev 102 diagnosticeret som incidente tilfælde med AS, mens 2.313 var ikkedemente. Efter fem år (1997-1999) blev 82 nye tilfælde af AS diagnosticeret, og 1.688 var ikkedemente.

Undersøgelser
Alzheimers sygdom

Vi anvendte en tofaseprocedure til diagnosticering af AS. Screeningsproceduren er beskrevet i detaljer andetsteds [10]. I korte træk anvendtes Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG), som er en del af Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination (CAMDEX). Med CAMCOG vurderer man en række kognitive funktioner som hukommelse, orienteringsevne, øvelser, opfattelsesevne, abstrakt tænkning, sprog og regnefærdighed.

Personer, hos hvem screeningen indikerede mulig demens, blev yderligere undersøgt ved hjælp af den resterende del af CAMDEX, som bl.a. inkluderer et standardiseret psykiatrisk interview. Syv neuropsykologiske test blev udført med henblik på en mere udførlig undersøgelse af den kognitive funktion.

Diagnostiske kriterier for Alzheimers sygdom

AS blev diagnosticeret ud fra NINCDS-ADRDA-kriterierne for sandsynlig AS.

Depression

Ved baseline blev deltagerne interviewet om tidligere episoder af depression. Hvis det var relevant, blev der stillet yderligere spørgsmål om antal af episoder, alder ved hver episode, behandling og indlæggelse. Når deltagerne rapporterede om indlæggelse som følge af depression, blev der indhentet journaler fra Odense Universitetshospital for at verificere diagnosen. For personer, som rapporterede om depressive episoder uden indlæggelse, blev diagnosen alene baseret på selvrapporteringen.

Dataanalyse

Forskelle mellem deltagere og ikkedeltagere blev analyseret med χ2 -test, χ2 -test for tendens og t-test. Logistisk regressionsanalyse blev anvendt til beregning af odds-ratio (OR) og 95% konfidensinterval (KI) for personer med AS sammenlignet med personer, som ikke havde demens. Vi anvendte en basismodel med alder, alder kvadreret, køn og intellektuelt niveau. Andre mulige konfoundere (myokardieinfarkt og diabetes mellitus) blev efterfølgende inkluderet. Begge er rapporteret som en risikofaktor for depression og kan være forbundet med dårlig kognitiv præstation.

Resultater

Den relative deltagelse ved baseline var højere for mænd (69%) end for kvinder (60%) (Tabel 1 ), mens der ikke var forskel ved opfølgningen efter to år, og endelig var der flere kvinder (79%) end mænd (75%), som deltog efter fem år. Ved baseline var der flere ikkedeltagere end deltagere, som havde haft depression. Efter 2- og 5-års-opfølgning var der flere ikkedeltagere end deltagere, som havde haft myokardieinfarkt og diabetes mellitus. Gennemsnitsalderen for ikkedeltagere ved baseline var 74,0 år. For personer, som ikk e deltog i opfølgningen efter to og fem år, var gennemsnitsalderen ved baseline 74,3 år. Blandt ikkedeltagere ved opfølgningen efter to år havde 12% ved baseline rapporteret
om tidligere depression; ved opfølgningen efter fem år var tallet 13%.

Tidligere depression og risiko
for udvikling af Alzheimers sygdom

Ved baseline rapporterede i alt 362 personer om tidligere depression, og 21 af dem blev diagnosticeret som havende AS. Personer med tidligere depression havde ved baseline øget risiko for AS sammenlignet med personer, som ikke tidligere havde haft depression (OR = 1,7; KI = 1,0-2,7) (Tabel 2 ). For personer med mindst to depressionsepisoder var risikoen højere (OR = 2,7; KI = 1,1-6,6). Personer, som var blevet diagnosticeret med depression mindre end ti år før studiets opstart, havde højere risiko (OR = 2,4; KI = 0,9-6,5) end personer, som var blevet diagnosticeret ti år før eller tidligere (OR = 1,6; KI = 0,8-2,9). Det samme mønster fandtes ved opfølgningen efter to år og ved opfølgningen efter fem år (data ikke vist).

Endelig ekskluderedes personer, som havde rapporteret om tidligere depression, men som havde nægtet at blive behandlet med antidepressiva, og analysen blev begrænset til personer, som rapporterede, at de havde været indlagt som følge af depression samt justeret for myokardieinfarkt og diabetes mellitus. Ingen resultater blev ændret væsentligt (data ikke vist).

Validering af tidligere depression

Vi opsporede alle 48 personer, som havde været indlagt på Psykiatrisk Afdeling P, Odense Universitetshospital. For 47 af dem blev diagnosen depression bekræftet; i et tilfælde var diagnosen hysterisk neurose (ICD-8-kriterierne). Eksklusion fra analyserne af denne person ændrede ikke resultaterne (data ikke vist).

Diskussion

Vi fandt øget risiko for AS hos personer med tidligere depression sammenlignet med hos personer uden tidligere depression. OR lå mellem 1,6 og 1,9 (Tabel 2).

I case-kontrol-studier har man fundet OR fra 1,1 til 5,0 [1-4], og i opfølgningsstudier har man fundet OR på 2,1-14 [5-8]. Generelt har man i opfølgningsstudierne rapporteret om højere estimater af risikoen end i case-kontrol-studierne. Da man i de fleste case-kontrol-studier har anvendt selvrapportering af depression, kunne en mulig forklaring på dette mønster være en underestimering af sammenhængen mellem depression og AS pga. fejl i selvrapporteret depression [9].

Sammenligningen mellem personer med og uden tidligere depression i nærværende undersøgelse gav resultater på linje med resultaterne fra case-kontrol-studierne. Dette er sandsynligvis en afspejling af studiedesignet. Selv om vi anvendte et longitudinelt design, var oplysningerne om depression baseret på selvrapportering, hvilket sandsynligvis resulterede i konservative estimater. Selv om vi var i stand til at bekræfte diagnosen hos 47 af de 48 personer, som blev indlagt på den lokale psykiatriske afdeling, hvilket støttede selvrapporteringen fra deltagerne, var vi ikke generelt i stand til at bekræfte selvrapporteringerne om depression.

Personer med tidligere depression - og specielt to eller flere episoder - havde en øget risiko for at få AS. Dette mønster var mindre sandsynligt ved opfølgningen efter fem år. Debut af AS kan ske flere år forud for tidspunktet for diagnosen, hvilket betyder, at incidente tilfælde efter en relativ kort opfølgningsperiode på to år kan inkludere prævalente tilfælde. Da oplysningerne om risikofaktorer blev indhentet ved baseline, kan analyserne ved baseline og ved opfølgning efter to år forventes at give samme resultater.

Vi begrænsede analyserne til personer, der rapporterede om behandling med antidepressiva eller indlæggelse pga. depression. Dette ændrede ikke resultaterne. Imidlertid er dette mål for eksponering også begrænset af mulig hukommelsesbias, forskellige beslutninger om behandling taget af forskellige læger, ændringer over tid af tilbøjeligheden til at indlægge patienterne og ændringer over tid af indikationen for behandling med antidepressiva. Gruppen, som rapporterede at have haft depressive episoder, er derfor sandsynligvis en heterogen gruppe. Vi var ikke i besiddelse af tilstrækkelige oplysninger til at undersøge denne mangel på præcision i klassifikationen af eksponering.

Konklusion

Oplysning om tidligere depression var forbundet med øget risiko for at få AS. Selv om nærværende studie var longitudinelt, var dataindsamlingen og resultaterne mest sammenlignelige med case-kontrol-studier.

Kjeld Andersen, Psykiatrisk Afdeling P, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: kjeld.andersen@dadlnet.dk

Antaget: 10. juli 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Studiet blev støttet af bevillinger fra Forskningsrådet for Sundhed og Sygdom (bev.nr. 9401156); Forsikringsfonden (bev.nr. 11/255-95); Ebba og Verner Andersens Forskningsfond; Institut for Klinisk Forskning, Syddansk Universitet og en bevilling fra Pfizer Danmark.

This article is based on a study first reported in Epidemiology 2005;16:233-8.

1. Kokmen E, Beard CM, Chandra V et al. Clinical risk factors for Alzheimer's disease: a population-based case- control study. Neurology 1991;41:1393-7.
2. Speck CE, Kukull WA, Brenner DE et al. History of depression as a risk factor for Alzheimer's disease. Epidemiology 1995;6:366-9.
3. Cooper B, Holmes C. Previous psychiatric history as a risk factor for late-life dementia: a population-based case-control study. Age Ageing 1998;27:181-8.
4. Wetherell JL, Gatz M, Johansson B et al. History of depression and other psychiatric illness as risk factors for Alzheimer disease in a twin sample. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999;13:47-52.
5. Devanand DP, Sano M, Tang MX et al. Depressed mood and the incidence of Alzheimer's disease in the elderly living in the community. Arch Gen Psychiatry 1996;53:175-82.
6. Buntinx F, Kester A, Bergers J et al. Is depression in elderly people followed by dementia? Age Ageing 1996;25:231-3.
7. Palsson S, Aevarsson O, Skoog I. Depression, cerebral atrophy, cognitive performance and incidence of dementia. Br J Psychiatry 1999;174:249-53.
8. Kessing LV, Olsen EW, Mortensen PB et al. Dementia in affective disorder: a case-register study. Acta Psychiatr Scand 1999;100:176-85.
9. Eaton WW, Neufeld K, Chen LS et al. A comparison of self-report and clinical diagnostic interviews for depression: diagnostic interview schedule and schedules for clinical assessment in neuropsychiatry in the Baltimore epidemiologic catchment area follow-up. Arch Gen Psych 2000;57:217-22.
10. Andersen K, Nielsen H, Lolk A et al. Incidence of very mild to severe dementia and Alzheimer's disease in Denmark. The Odense Study. Neurology 1999;52:85-90.