Der er begrænset effekt af interferonbeta til behandling af sekundær progressiv multipel sklerose – en gennemgang af et Cochranereview

Attakvis multipel sklerose karakteriseres ved episoder i form af symptomer og neurologiske udfald uden feber/infektion af mindst 24 timers varighed. Efterfølgende remitterer symptomerne oftest helt eller delvist. Secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) defineres som et klinisk forløb med en initial attakvis fase, der efterfølges af en fase med gradvis, kontinuerlig sygdomsprogression med eller uden overlejrede attakker. Interferon (IFN)-β 1b blev godkendt til behandling af SPMS af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i 2000, og i 2006 blev det bekræftet, at IFN-β 1b var indiceret til patienter, der har SPMS med aktiv sygdom, det vil sige attakker eller hurtig sygdomsprogression.

La Mantia et al har i januar 2012 publiceret et Cochranereview om behandling af SPMS med IFN-β [1].

FORMÅL

Det primære formål var at undersøge, om IFN-β var mere effektivt end placebo til at reducere udviklingen af permanente neurologiske udfald eller kognitiv dysfunktion hos patienter med SPMS samt at belyse incidensen og sværhedsgraden af bivirkninger af behandlingen i denne fase af sygdommen. Effektmålet var tiden til progression defineret som en forværring på Expanded Disability Status Scale (EDSS) med en øgning på et point eller mere (0,5 point for patienter med baseline EDSS 5,5 eller derover) bekræftet efter en seksmånedersperiode.

Det sekundære formål var at evaluere effekten af IFN-β på attakker, livskvalitet og psykologiske aspekter som f.eks. depression.

RESULTATER

I metaanalysen indgik der kun randomiserede eller dobbeltblindede placebokontrollerede studier af IFN-β-behandling af SPMS.

Fem studier opfyldte kriterierne [2-6] og omfattede i alt 3.122 patienter, hvoraf 1.829 fik behandling med IFN-β, og 1.293 fik placebo. Sekundær progression blev defineret som en sygdomsfase med gradvis neurologisk forværring uafhængigt af attakker af mindst seks måneders varighed efter en periode på sædvanligvis adskillige år med attakvis sygdom. Progression forud for inklusion i behandlingsstudiet blev defineret som en stigning i EDSS på et point (0,5 point ved baseline-EDSS 5,5 eller 6,0) over de seneste to år forud for studiestart uafhængigt af attakker, men det var dog ikke præcist defineret i to af studierne [4, 6].

Der blev anvendt forskellige interferoner med forskellige doseringer. Patientmaterialet i de forskellige studier var meget varierende, hvad angik patienternes kliniske karakteristika. Kun varigheden af progression forud for studiet var sammenlignelig. Den alvorligste indsigelse mod bias i metaanalysen var inkomplet rapportering mht. de patienter, som ikke gennemførte studierne, idet kun 72-83% af patienterne indgik i analyserne.

Primært effektmål

Tre studier med tre års opfølgning leverede data til analysen af sygdomsprogression vedligeholdt gennem seks måneder [2, 5, 6]: I alt 1.177 (64%) af de patienter, der blev behandlet med IFN-β, og 849 (69%) af de patienter, der fik placebo, havde sygdomsprogression, risikoratioen (RR) = 0,98 (95% konfidens-interval (KI) 0,82-1,16; p = 0,79). Der påvises dog høj grad af heterogenitet (I2 = 57%). Et studie (n = 718) viste en signifikant behandlingseffekt [2], mens de to andre studier ikke viste effekt [5, 6].

En subgruppeanalyse viste, at yngre patienter med kortere sygdomsvarighed havde en tendens til bedre behandlingseffekt med IFN-β end med placebo, RR = 0,92; (95% KI: 0,83-1,02; p = 0,10), hvorimod der ikke blev fundet behandlingseffekt af IFN-β i forhold til placebo hos ældre patienter med længere sygdomsvarighed, RR = 1,03 (95% KI: 0,90-1,18; p = 0,64).

Sekundære effektmål

I fire af studierne havde man analyseret antallet af patienter, der fik et attak i en treårsopfølgningsperiode [2, 3, 5, 6]. IFN-β reducerede risikoen for attak signifikant: RR = 0,91 (95% KI: 0,84-0,97; p = 0,0069). I analysen af psykiske aspekter blev det fremhævet, at der ikke fandtes øget incidens af depression eller forværring af depression hos de patienter, der var blevet behandlet med IFN-β 1b (32-35%), versus hos de patienter, der havde fået placebo (29%).

I fire af studierne anvendtes magnetisk resonans-skanning som sygdomsmarkør [2-5], men forskellige effektmål og forskellige skanningstidspunkter begrænsede analysen, hvorfor signifikante subgruppeanalyser bør tolkes med forsigtighed (Figur 1).

Sikkerhedsvurdering

Risikoen for alvorlige bivirkninger fandtes ikke signifikant øget i IFN-β-behandlingsgruppen i forhold til i placebogruppen, RR = 1,0 (95% KI 0,83-1,19; p = 0,97). Bivirkninger, der var signifikant overrepræsenterede i IFN-β-gruppen, var kutane injektionsreaktioner, hudnekrose, influenzalignende symptomer og leukopeni.

DISKUSSION

Metaanalysen viste, at der ikke var nogen overbevisende reduktion i risikoen for sygdomsprogression ved behandling med IFN-β i forhold til placebo hos patienter med SPMS. Derimod reduceredes risikoen for attak signifikant under IFN-β-behandling i forhold til placebo (9% versus 12% af patienterne), hvilket bekræfter, at IFN-β stadig har en antiinflammatorisk effekt hos patienter, der har SPMS med attakker, men at IFN-β ikke kan forhindre sygdomsprogression. I et enkelt studie påvistes en trend mod behandlingseffekt hos patienter, der havde yngre alder og kortere sygdomsvarighed samt attakker i perioden før inklusion, og disse kriterier bør vægtes ved valg af behandling [2].

Det er velkendt, at korrelationen mellem attakrate og udvikling af permanente symptomer hos patienter med MS æ ndrer sig med tiden, idet attakhyppigheden har stor betydning for tiden til, at patien-terne når EDSS 4,0, men herefter ikke længere er afgørende for prognosen [7].

I erkendelse af den beskedne evidens for behandlingseffekten anbefaler Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin, at det hos patienter, der er i immunmodulerende behandling med intervaller på 6-12 måneder er vigtigt at overveje, om de fortsat har nytte af behandlingen, især når de befinder sig i den sekundære progressive fase. Behandlingsophør anbefales, hvis patienterne har udviklet en signifikant ikkeat-takrelateret progression over længere tid. Desuden bør IFN-β-behandling sædvanligvis ophøre, hvis patienterne er progredieret til EDSS 7,5 eller mere [8].

Cochraneanalysen giver evidens for, at behandling med IFN-β ikke er indiceret hos patienter med SPMS uden attakker. Behandlingen er veltålt, men ikke bivirkningsfri, og uden effekt på sygdomsprogressionen.

Unødig fortsættelse af behandlingen har omkostninger, ikke blot for patienten, men også for skleroseklinikkerne og samfundet. Patienter med SPMS har ofte igennem årene udviklet mange symptomer, og der bør hos disse patienter fokuseres på optimering af den symptomatiske behandling.

KORRESPONDANCE: Karen Schreiber, Dansk Multipel Sclerose Center, Afsnit 2082 N5, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: karen.schreiber@rh.dk

ANTAGET: 6. december 2012

FØRST PÅ NETTET: 18. marts 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF