Der er klinisk betydningsfulde komplikationer i forbindelse med langtidsbehandling med syrepumpehæmmere

Forbruget af syrepumpehæmmere (PPI) er stadigt stigende. I løbet af de seneste fem år er forbruget steget fra 28,6 til 49,1 defineret døgndosis pr. 1.000 indbyggere/døgn (Figur 1 ). I 2010 indløste ca. 9% af danskerne mindst én recept på PPI. Mens incidensen af nye behandlinger med PPI er stabil, stiger langtidsforbruget markant uden kendt årsag. Særlige forhold gør sig gældende ved langtidsbehandling, hvor syresekretionen nedsættes, og gastrisk pH ændres i længere tid. Kan det langvarige, ufysiologisk høje pH have negativ indflydelse på absorptionen af vitaminer og mineraler samt på modstandsdygtigheden over for infektioner, og kan den ændrede feedbackregulering af syresekretoriske hormoner føre til uhensigtsmæssigt høje hormonspejl og deraf følgende trofiske eller neoplastiske effekter? Formålet med denne statusartikel er at sammenfatte, hvilke komplikationer der er evidens for hos patienter, der behandles med PPI i længere tid.

MALABSORPTION

B12 -vitamin frigøres fra føden ved proteolyse. Denne proces forudsætter aktivering af pepsinogen til pepsin ved lavt pH. Der er derfor en teoretisk risiko for malabsorption af kobalamin-intrinsic factor -komplekset hos personer, der er i PPI-langtidsbehandling. Case-kontrol-undersøgelser har givet modstridende resultater [1]. I et hollandsk studie undersøgte man S-kobalamin hos 125 PPI-behandlede patienter > 65 år og brugte deres ikkebehandlede partnere som kontrolpersoner. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem B12 -vitamin- eller homocysteinniveauer og PPI-forbrug, heller ikke i gruppen af patienter, der havde haft et PPI-forbrug i mere end seks år [2]. Baseret på den foreliggende evidens synes der ikke at være risiko for klinisk betydende B12 -vitamin-malabsorption.

Kalk, der indtages med føden, findes primært i form af uopløselige salte. Calciums opløselighed er delvis pH-afhængig, og nedsat aciditet i ventriklen kan derfor teoretisk nedsætte absorptionen af calcium. På trods af at der er lavet en del eksperimentelle studier, er det dog fortsat uklart, om PPI-induceret hypoklorhydri spiller en rolle i calciumabsorptionen.

Surt ventrikelsekret bidrager også til optagelsen af jern ved at oxidere jern til absorberbare ferri-ioner. Der er kasuistiske meddelelser om jernmangel ved PPI-behandling, men ingen evidens for, at langtidsbehandling med PPI medfører jernmangel, endsige anæmi [3].

Der er for nylig beskrevet svær hypomagnesiæmi associeret med PPI-langtidsbehandling (> 1 år) [4]. Associationen er beskrevet kasuistisk hos i alt 24 patienter i ni meddelelser. Mekanismen er formentlig relateret til defekt intestinal absorption, og normalisering sker hurtigt efter seponering af PPI [5].

NEOPLASI

Langtids-PPI-behandling kan inducere kronisk høje gastrinniveauer, særligt ved samtidig Helicobacter -infektion. Da gastrin virker trofisk på ventrikelslimhinden, har man frygtet, at PPI-behandling kunne føre til dannelsen af karcinoide tumorer eller adenokarcinom i ventriklen. En mulig synergistisk effekt af PPI-behandling ved samtidig Helicobacter -infektion er set i dyremodeller. Imidlertid støttes denne teori ikke af data fra mennesker. Det er ligeledes stærkt omdiskuteret, om PPI-behandling øger risikoen for, at der udvikles atrofisk gastritis.

I et dansk epidemiologisk studie fandt man en øget incidens af ventrikelcancer blandt PPI-brugere, hvilket blev forklaret med confounding by indication , idet de fleste cancere opstod inden for et år efter påbegyndelsen af PPI-behandling [6]. Med den foreliggende evidens er der ikke tegn på øget forekomst af karcinoide tumorer eller karcinom i ventriklen blandt PPI-behandlede patienter. Der er heller ingen tegn til øget incidens af cancer i øsofagus som følge af PPI-behandling [7, 8].

PPI-forbrug er associeret med parietalcellehyperplasi og en op til fire gange øget forekomst af funduskirtelpolypper. Der er beskrevet tilfælde med dysplasi i disse polypper, men aldrig egentlige adenokarcinomer [3].

Gastrin har en trofisk effekt på epitelceller, også i andre organer end ventriklen, og høje gastrinniveauer kan derfor indgå i udviklingen af adenomer i colon og dermed i udviklingen af kolorektalcancer. På baggrund af resultaterne fra eksperimentelle og epidemiologiske studier har man ikke entydigt kunnet påvise en sammenhæng mellem gastrinniveau og øget risiko for kolorektalcancer [9]. Der findes ingen studier, hvor man direkte undersøger en eventuel sammenhæng mellem PPI-forbrug og kolorektalcancer.

INFEKTIONER
Pneumoni

Ændringerne i ventriklens pH under PPI-behandling kan medføre bakteriel overvækst og dermed en potentielt øget risiko for pneumoni ved translokation af mikroorganismer til de øvre luftveje. Sammenhængen er undersøgt i ti case-kontrol- eller kohortestudier og i metaanalyser. I et dansk populationsbaseret studie fandt man en øget risiko, særligt hos gruppen af personer med nyligt påbegyndt PPI-forbrug [10]. I to metaanalyser har man fundet en øget risiko (oddsratio (OR): 1,27-1,36) [11, 12]. Derimod synes PPI-behandling ikke at øge risikoen for pneumoni, der opstår under indlæggelse.

Gastroenteritis

Gastrisk pH < 4 har baktericide egenskaber og kan destruere syrefølsomme bakterier. Øgning i pH til > 4 medfører, at mindst 50% af de indtagne bakterier slipper uskadt igennem ventriklen. Hypoklorhydri induceret af PPI medfører ændringer i mikrofloraen i hele mave-tarm-kanalen [13, 14]. Denne dysbiose kan medføre forværringer i intestinale ulcera, der er induceret af nonsteroide antiinflammatoriske stoffer [15]. Sammenhængen mellem bakteriel gastroenteritis og PPI-forbrug er undersøgt i et antal case-kontrol-studier [13]. Der blev fundet en klar sammenhæng mellem PPI-forbrug og både Salmonella - (relativ risiko (RR): 4,2-8,3) [16] og Campylobacter jejuni -gastroenteritis (RR: 3,5-11,7) [13, 17].

Den mulige sammenhæng mellem Clostridium difficile -enteritis og PPI-forbrug er undersøgt i 27 case-kontrol- eller kohortestudier [13]. Resultaterne har været varierende. I 17 undersøgelser fandt man en sammenhæng (RR: 1,2-5,0), mens man i ti studier ikke fandt nogen sammenhæng [13]. I et farmakoepidemiologisk studie påviste man en klar dosis-respons-sammenhæng med stigende risiko for nosokomiel C. difficile -infektion med stigende doser antisekretorisk medicin [18]. Herudover har man i tre kohortestudier fundet en sikker sammenhæng (RR: 1,4-4,2) mellem PPI-forbrug og recidiv af C. difficile -infektion [13, 19].

KNOGLEEFFEKTER

Osteoklastaktivitet i knoglerne afhænger af en membranbundet protonpumpe, der ligner H+ /K+ - adenosintrifosfatasen (ATPasen). Hvis PPI blokerer osteoklast-ATPasen, kan dette medføre defekt remodellering af knoglestrukturen og dermed en øget risiko for fraktur. Sammenholdt med den omtalte potentielt nedsatte calciumabsorption ved aklorhydri, der er forårsaget af PPI-behandling, kunne dette medføre forøget risiko for nedsat knoglemineralindhold og fraktur. Der findes imidlertid ingen randomiserede studier, hvor man klarlægger, om PPI-behandling medfører øget risiko for osteoporose eller fraktur; derimod er der publiceret et stort antal case-kontrol-, kohorte- og tværsnitsstudier om emnet.

I en dansk case-kontrol-undersøgelse inkluderede man i 2000 124.655 personer, der havde fået fraktur [20]. Efter justering for konfoundere blev der fundet en svag, men statistisk signifikant association til forbrug af PPI inden for det seneste år (OR: 1,18-1,60). Andre case-kontrol-undersøgelser har givet varierende resultater [5].

I en dansk registerundersøgelse [21] undersøgte man, om PPI-behandling reducerede den frakturbeskyttende effekt af bisfosfonater, og fandt, at et aktuelt PPI-forbrug var associeret med et dosisafhængigt tab af beskyttelse mod hoftefraktur hos ældre alendronatbehandlede patienter. Derimod fandt man ingen interaktion i forhold til andre frakturtyper eller hos patienter < 60 år.

I en nyligt publiceret metaanalyse [22], der var baseret på ti studier med i alt 223.210 frakturcases, påviste man en svag association mellem PPI-forbrug og hofte- (ni studier; OR: 1,25; 95% konfidens-interval (KI): 1,14-1,37) og rygfraktur (fire studier; OR: 1,50; 95% KI: 1,32-1,72), men ikke fraktur i håndled/underarm (tre studier). Der var ikke klar sammenhæng med dosis eller varighed af PPI-behandlingen, og der blev fundet signifikant klinisk og statistisk heterogenitet mellem studierne. Baseret på disse estimater kunne forfatterne beregne et number needed to harm pr. år på 2.672 for hoftefraktur og 337 for rygfraktur ved PPI-behandling. Forfatterne konkluderede, at de påviste effekter ikke med sikkerhed kunne adskilles fra residual confounding .

FOSTERPÅVIRKNINGER

I en metaanalyse baseret på syv arbejder med i alt 1.530 eksponerede kvinder og 134.940 kontrolpersoner fandt man ikke øget risiko for medfødte misdannelser ved brug af PPI under graviditeten. Der blev heller ikke fundet nogen sammenhæng med spontan abort eller præterm fødsel [23]. I en registerundersøgelse af samtlige 840.968 levendefødte børn i Danmark i perioden 1996-2008 påviste man, at 5.082 kvinder havde været eksponeret for PPI fra fire uger før konception til og med første trimester. Der kunne ikke påvises øget risiko for medfødte misdannelser [24].

SYRE-REBOUND

Fysiologiske studier har vist, at der efter ≥ 8 ugers PPI-behandling er en forbigående periode efter seponering, hvor syresekretionen øges i forhold til niveauet inden behandlingen [25]. Det høje ventrikel-pH under behandlingen medfører kompensatorisk høj S-gastrin, som har trofisk effekt på parietalceller og enterochromaffin-like cells , som er involveret i syresekretionen. Ændringerne er reversible og normaliseres inden for måneder efter ophør af behandlingen.

I to studier har man påvist en øget forekomst af syrerelaterede symptomer hos raske forsøgspersoner efter seponering af PPI [26, 27]. Reimer et al [26] undersøgte den kliniske betydning af syre-rebound hos 119 asymptomatiske deltagere i et kontrolleret forsøg, hvor forsøgspersonerne blev randomiseret til behandling med PPI i otte uger efterfulgt af blindet skift til placebo i fire uger eller til placebo i alle 12 uger. Signifikant flere forsøgspersoner i PPI-gruppen end i placebogruppen rapporterede om syrerelaterede symptomer efter seponering (Figur 2 ) (26/59 vs. 9/59; p < 0,001). Symptomerne opstod oftest 1-2 uger efter, at behandlingen var seponeret, og varede i gennemsnit 4,7 dage.

I et svensk studie [27] randomiseredes 48 symptomfri forsøgspersoner til PPI eller placebo i fire uger med efterfølgende symptomregistrering. Signifikant flere deltagere i PPI-gruppen end i placebogruppen fik syrerelaterede symptomer en uge efter seponering (11/24 vs. 2/23, p = 0,01). Symptomerne opstod typisk 5-6 dage efter seponering og varede i fire dage.

Der er imidlertid også gennemført studier med negative resultater. I et overkrydsningsforsøg med 62 patienter, der havde gastroøsofageal reflukssygdom, undersøgte man, om fem dages PPI-behandling resulterede i syrerelaterede symptomer efter seponering, uden at der blev fundet holdepunkter for dette [28]. I et åbent, ikkerandomiseret forsøg, hvor 28 patienter indtog PPI mod halsbrand efter behov, var der ikke forskel på scoren for syrerelaterede symptomer før og efter behandlingen med PPI [29].

Forfatterne til de to studier med positive resultater [26, 27] konkluderer, at klinisk betydende syrerelaterede symptomer kan opstå efter seponering af PPI-behandling, og diskuterer, om det kan være en medvirkende faktor til det stigende langtidsforbrug, ved at der induceres afhængighed af behandlingen [25].

KONKLUSION

Sammenfattende synes der ikke at være evidens for, at langtidsbehandling med PPI giver klinisk betydende malabsorption, ligesom der ikke er holdepunkter for risiko for udvikling af neoplasi eller fostermisdannelser. Derimod synes der at være en veldokumenteret øget risiko for visse bakterielle gastroenteritter og for nosokomiel C. difficile -infektion.

Evidensen for en sammenhæng mellem langtidsbehandling med PPI og frakturer bygger på resultater fra observationelle studier med en betydelig risiko for residual confounding . I de studier, hvor der er påvist sammenhæng, har der været tale om en beskeden øget risiko, særligt hos ældre med betydelig komorbiditet.

Klinisk betydende syre- rebound er indtil videre kun påvist hos raske forsøgspersoner, hvorfor de kliniske konsekvenser i patientpopulationer og for stigningen i langtidsforbrug af PPI er uvisse.

PPI har uden tvivl revolutioneret behandlingen af syrerelaterede sygdomme. Fordelene vil for langt de fleste opveje risikoen for komplikationer. Der er imidlertid et stort antal patienter, som behandles med PPI på usikker indikation, og hvor risikoen for komplikationer således ikke balanceres af sikker fordelagtig effekt.

Summary

Adverse events associated with long-term use of proton pump inhibitors

Ugeskr Læger 2012;174(39):2289-2293

Proton pump inhibitors (PPI) remain the leading therapy for acid-related disorders. Long-term PPI use increases the risk of pneumonia and enteric bacterial infections and of nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhoea. PPIs do not lead to vitamin B12 or iron deficiencies and do not induce malignancies or increase the risk of major birth defects. Prolonged PPI use may be a weak risk factor for certain fractures and results in hypergastrinaemia and parietal cell hyperplasia leading to rebound acid hypersecretion, which may induce symptoms on withdrawal of therapy.

Peter Bytzer , Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. E-mail: pmby@regionsjaelland.dk.

ANTAGET: 7. juni 2012

FØRST PÅ NETTET: 30. juli 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk