Der er utilstrækkelig evidens for effekten af low-FODMAP-diæt ved colon irritabile

Colon irritabile (IBS) er en hyppigt forekommende funktionel mave-tarm-lidelse [1]. I Danmark har 16% af den voksne befolkning under 50 år symptomer på IBS [2]. IBS er karakteriseret ved smerter/ubehag i maven i relation til ændret afføringsmønster, herunder vekslende afføringsfrekvens- og konsistens. Mange patienter med IBS angiver, at deres symptomer er associeret til kosten og forværres ved indtag af bestemte fødevarer [3, 4].

Behandlingen er begrænset, alene symptomatisk og omfatter blandt andet kost- og livsstilsændringer. Flere diætetiske tiltag er blevet undersøgt med varierende resultater [5]. I de senere år har fokus været rettet mod den såkaldte low-FODMAP-diæt (LFD). FODMAP er et akronym for en gruppe af fermenterbare kortkædede kulhydrater: fermentable oligo-, di- and monosacharides and polyoles (Tabel 1).

FODMAP absorberes i begrænset omfang i tyndtarmen og når colon ufordøjet. De medfører osmotisk øgning af væskeindhold i tarmlumen og øget luftproduktion pga. bakteriel fermentering [6]. Dette forekommer hos både raske [7] og patienter med IBS, hvor det menes at forårsage symptomer pga. visceral hypersensitivitet og ændret motilitet [6, 8].

LFD påbegyndes med en eliminationsperiode på 4-8 uger, hvor fødevarer med et højt indhold af FODMAP udelades/begrænses. Når patienten er symptomfri, reintroduceres FODMAP-holdige fødevarer igen, én ad gangen, for at afklare hvilke FOD-
MAP der tåles og i hvilken mængde.

Denne relativt nye diæt er meget omtalt, og store mængder information er tilgængelig på internettet, hvorfor patienter med IBS efterspørger den som behandlingsalternativ. Visse eksperter anbefaler LFD som førstevalgsbehandling ved IBS [9].

Formålet med denne artikel er at gennemgå den eksisterende evidens for effekterne af LFD på symptomer ved IBS.

OBSERVATIONELLE STUDIER

I tre retrospektive studier har man opgjort effekterne af diætvejledning i LFD ved IBS [10-12] (Tabel 2).
I et studie sammenlignede man med effekterne af sædvanlige kostråd ved IBS (som historiske kontrolpersoner) [11], og i et andet sammenlignede man med ingen diætvejledning [12]. I alle tre studier fandt man god effekt af LFD, som var bedre end enten ingen vejledning eller sædvanlige kostråd.

I et dansk prospektivt studie blev symptomer og livskvalitet før og efter LFD vejledning fulgt hos 19 patienter med IBS [13]. Der blev fundet bedring i alle parametre, dog overvejende hos otte patienter, som havde IBS med diarré. I et studie fra New Zealand [14] angav 72% af patienterne tilfredsstillende symptomkontrol ved opfølgning lidt mere end et år efter diætvejledning i LFD. Validiteten af dette studie hæmmes dog af, at kun 47% (90/192) af patienterne gennemførte. Derudover rapporterede 14,4%, at de kun fulgte diæten mindst halvdelen af tiden, og 24,4% at de ikke var adhærente til diæten.

RANDOMISEREDE FORSØG

Man har i seks randomiserede forsøg rapporteret om effekten på IBS-symptomer ved restriktion af eller provokation med FODMAP (Tabel 3). I fire forsøg anvendte man overkrydsningsdesign [9, 16, 18, 19] med udvaskningsperiode, og i to anvendte man paralleldesign [15, 17]. Interventionen varierede fra to dage til fire uger. I fem af forsøgene var patienterne forsøgt blindet; i fire af dem enten ved at alle måltider blev leveret, eller ved at FODMAP blev tilsat kosten (provokationsforsøg).

I et randomiseret forsøg med 65 deltagere sammenlignede man vejledning i LFD med sædvanlig diætvejledning til patienter med IBS [19]. I begge interventionsgrupper sås der reduktion i symptomscore efter fire uger, men der blev ikke fundet forskel mellem grupperne. I et ikkeblindet, engelsk forsøg med 41 deltagere, der var randomiseret til enten LFD eller til at følge habituel kost, fandt man signifikant bedre symptomkontrol efter fire uger hos LFD-gruppen [17]. Forskellen mellem LFD-gruppen og kontrolgruppen fremkom dog primært ved en ikkeforklaret forværring i symptomkontrol hos de patienter, der fortsatte på deres sædvanlige kost.

I et veldesignet dobbeltblindet forsøg med 25 selekterede patienter med IBS og fruktosemalabsorption samt symptomatisk effekt af langvarig LFD (medianperiode 24 måneder) fandt man symptomgen-
nembrud ved provokation med FODMAP i form af testdrik med fruktose- eller fruktanblandinger i høje doser [19]. En glukoseblanding fungerede som placebokontrol og medførte ikke symptomer. I et lignende design afprøvede man effekterne af provokation med glutentilskud i lav eller høj dosis under fortsat LFD hos patienter, der havde IBS og selvrapporteret glutenintolerans, men uden påvist cøliaki [16]. Selvom der ikke kunne påvises forskelle i symptomangivelse eller objektiviserbare parametre mellem de tre arme (høj- eller lavdosis gluten og placebo), var der alligevel forværring i IBS-symptomer i hver af de tre arme sammenlignet med indkøringsperioden, til trods for fortsat LFD.

I et randomiseret, blindet overkrydsningsforsøg sammenlignede man effekterne af LFD med en australsk standardkost efter en baseline-periode på en uge på habituel kost [9]. Begge diæter blev givet i tre uger med en mellemliggende udvaskningsperiode for at mindske risikoen for carry-over-effekter. Symptomer blev scoret dagligt på en visuel analog skala (VAS). De sidste fem dage på hver diæt samlede
patienterne al afføring, som straks blev frosset. Afføringens frekvens, konsistens og vægt blev efterfølgende evalueret af en uafhængig bedømmer. Det primære endepunkt var forskellen i symptomer i de sidste 14 dage på hver diæt. I alt 30 patienter gennemførte forsøget. Heraf kunne de 25 (83%) korrekt identificere LFD på trods af forsøget på blinding.
I baseline-perioden var den gennemsnitlige VAS-score 36. Under LFD faldt scoren til 22,8, mens den steg til 44,9 på australsk standardkost. Disse forskelle var statistisk signifikante. Effekterne fandtes både hos patienter med IBS med diarré og hos patienter med IBS med obstipation. Der var ligeledes signifikante forskelle til fordel for LFD i oppustethed, mavesmerter og utilfredshed med afføringens konsistens. Derimod fandt man ingen forskelle i den uafhængige bedømmelse af afføringernes konsistens, frekvens eller vægt.

DISKUSSION

Det stiller store udfordringer til design og gennemførelse at undersøge de symptomatiske effekter af en diæt som behandling ved IBS, blandt andet fordi det er svært at blinde interventionen. Dette gøres bedst ved, at forsøgsdeltagerne forsynes med alle måltider, men herved mistes der generaliserbarhed, da den egentlige intervention består i vejledning ved en diætist i den foreslåede kostomlægning med risikoen for, at diæten ikke kan overholdes.

Behandlingsforsøg ved IBS er vanskelige, blandt andet på grund af et højt placeborespons uanset interventionens karakter [20]. Det er derfor afgørende, at effekten af diætetisk intervention studeres i et randomiseret, placebokontrolleret og blindet design. Af de seks randomiserede forsøg [9, 15-19] viste de fem en positiv effekt af LFD. Imidlertid kan valget af kontrolgruppe kritiseres. Halmos [9] randomiserede til overkrydsning mellem LFD og australsk standardkost. Indholdet af FODMAP i denne kontrol-diæt oversteg imidlertid langt indholdet af FODMAP i
baseline-diæten, hvorfor den i stedet kunne betegnes som en high FODMAP-diæt (HFD). I et forsøg [19] belastedes patienterne med tre testdrikke, der indeholdt op til 19 g fruktaner, 50 g fruktose eller placebo (20 g glukose). Til sammenligning påviste Halmos, at patienter med IBS og raske kontrolpersoner habituelt indtog 4 g oligosakkarider (inklusive fruktaner) og 19 g fruktose pr. dag [9]. Patienterne i provokationsforsøget rapporterede i mindre grad om symptomkontrol ved indtag af højdosis fruktose og fruktaner end ved placebo, mens en lignende forskel ikke sås ved indtag af mindre, klinisk relevante doser [21].

Kun i et forsøg [15], der indtil videre kun er rapporteret i abstraktform, fandt man ingen forskel i symptomrespons mellem gruppen, der var randomiseret til LFD, og kontrolgruppen. I dette forsøg var kontrolbehandlingen de sædvanlige kostråd til patienter med IBS. I Biesiekierski et al’s forsøg [16] randomiserede man ikke til selve LFD, men til tre provokationsarme (høj gluten, lav gluten og placebo), der blev tillagt LFD efter en ikkeblindet, indkøringsperiode på to uger, hvor alle patienter indtog LFD. Patienterne rapporterede om bedring i symptomerne under LFD og forværring under alle provokationerne, inkl. placebo, på trods af fortsat LFD. Disse effekter tyder på, at symptomlindringen på LFD i indkøringsperioden var placebodrevet ud fra en forventning om bedring, og at forværringen under alle tre provoka-
tionsarme var nocebodrevet ud fra forventningen om, at gluten ville forværre symptomerne. Disse udsving i symptomkontrol rapporteredes vel at mærke på trods af en vedvarende behandling med LFD. Det er endvidere bemærkelsesværdigt, at de rapporterede effekter på symptomer ikke kunne korreleres til objektiviserbare effektmål. I andre forsøg, hvor effekten af diæten er forsøgt objektiviseret, f.eks. på fæcesvolumen og -konsistens, har udfaldet ligeledes været negativt, bortset fra en reduktion i bifidobakterier i fæces [9, 17, 18].

Det er foreslået, at en gruppe af patienter med IBS og såkaldt fruktosemalabsorption skulle opleve gastrointestinale gener ved indtag af fruktose og fruktaner [6]. Dog er evidensen for fruktosemalabsorption som nosologisk enhed usikker [7, 22] og den
kliniske betydning tvivlsom. I studiet af Ong [18] udførte man pusteprøve før og under intervention med LFD og HFD. Der blev ikke fundet nogen forskel i brint- og metanproduktion mellem patienter med IBS og kontrolpersoner ved baseline. Alle producerede mere brint under HFD end LFD, patienter med IBS i højere grad end kontrolpersoner, og der var ingen forskel i metanproduktionen. Derudover fandt man ingen association mellem induktion af gastrointestinale symptomer og brint- og metanproduktion. Resultaterne taler imod, at symptomerne skulle være induceret af fruktosemalabsorption.

Tid til effekt på symptomer af LFD varierer betydeligt. I et forsøg [18] var interventionen af to dages varighed, og der rapporteredes om effekt allerede efter én dag, selv på et så uspecifikt symptom som træthed. Halmos et al [9] fandt, at effekten indtrådte i løbet af syv dage, mens man i et retrospektivt studie rapporterede, at effekten indtrådte efter ca. tre en halv uge [11]. Der er endnu ikke påvist nogen forskel i effekt på symptomer mellem subtyper af patienter med IBS, klassificeret efter dominerende afføringsmønster (diarré eller obstipation). En så generaliseret effekt af diætetisk intervention på alle afføringstyper, smerter, oppustethed, velbefindende og træthed bidrager til indtrykket af, at en placeboeffekt er den væsentligste mekanisme.

Patienterne i studierne var overvejende blevet henvist enten til en gastroenterolog [12, 15-18] eller til en diætist [10, 11, 14, 16, 19] eller rekrutteret fra pusteprøvecentre, hvor der udføres test for fruktosemalabsorption [9, 14]. De inkluderede patienter kan derfor have udgjort en selekteret population, der var særligt motiveret for diætetisk intervention. Der er derimod mangel på studier, hvor man har undersøgt effekten på patienter med IBS i primærsektoren.

Et vigtigt led i LFD er reintroduktionsperioden, der sikrer, at patienterne på længere sigt får en varieret kost med sufficient fiberindtag. Kun i ét af forsøgene er der inkluderet en sådan reintroduktionsperiode [14]. Det er dog ikke angivet, om patienterne reelt foretog reintroduktion, og om dette påvirkede symptomerne. Der er derfor mangel på studier af, om det fulde koncept af diætetisk LFD-vejledning har en effekt på IBS-symptomer.

Anbefalingen af LFD som førstevalgsbehandlingstilbud til patienter med IBS hviler på et mangelfuldt grundlag, der udgøres af observationelle studier og randomiserede interventionsforsøg præget af metodologiske svagheder. Der synes at være evidens for, at FODMAP i høje doser kan inducere gastrointestinale symptomer, men den kliniske relevans af dette er begrænset. Der mangler evidens for at LFD giver bedre symptomkontrol end traditionelle kostråd til patienter med IBS og for, at et eventuelt symptomrespons fortsættes under reintroduktionsperioden. Der er mange indikationer på, at effekten af LFD primært er placebodrevet. Derudover mangler der studier af effekten af diæten på uselekterede patienter i primærsektoren.

Korrespondance: Laura Rindom Krogsgaard, Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. E-mail: lkrr@regionsjaelland.dk

Antaget: 29. januar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. aril 2015

Interessekonflikter: