Det enteriske nervesystem

Store fremskridt er opnået i forståelsen af det enteriske nervesystem (ENS) og i erkendelsen af dets betydning for sygdomme. ENS er en samling neuroner, som sammen udgør »hjernen i mave-tarm-kanalen«. ENS kan fungere autonomt og kontrollerer/modulerer mave-tarm-kanalens funktioner. Denne artikel opsummerer udvalgte fysiologiske og patofysiologiske forhold for ENS.

Mave-tarm-kanalen har sin egen hjerne (det enteriske nervesystem, ENS). Denne artikel beskriver kortfattet grundelementer og udvalgte fysiologiske samt patofysiologiske forhold for ENS.

Det enteriske nervesystem

Det neuronale netværk for mave-tarm-kanalens funktioner er lokaliseret i det centrale nervesystem (CNS), de prævertebrale sympatiske ganglier og i væggen af mave-tarm-kanalen og dens associerede organer (f.eks. galdeblære og pancreas) [1]. ENS findes i hele mave-tarm-kanalens forløb, dog med forskelle i de forskellige afsnit og species. Dette neuronale netværk integrerer motiliteten, den transepiteliale transport, blodgennemstrømningen og det lokale immunsystem hensigtsmæssigt ved fysiologiske (f.eks. ved fødeindtag) og ved patofysiologiske tilstande [1].

ENS fungerer primært som et sensorisk organ og ligner CNS i mange henseender. Det består af ganglier, primære interganglionære, sekundære og tertiære fibre. ENS består af funktionelt forskellige typer af neuroner: sensoriske neuroner, interneuroner, muskelmotorneuroner og sekretomotorneuroner. Sensoriske neuroner transformerer ændringer i stimulus til signaler kodet som aktionspotentialer. Interneuroner processerer den sensoriske information og kontrollerer motorneuronernes aktivitet og dermed effektorsystemerne. Alle disse neuroner er arrangeret i lokale, regionale og systemiske reflekser med nogle forskelle afhængigt af segment og art [2].

Organisation

ENS findes i mave-tarm-kanalens væg (Fig. 1 ). ENS består af to større ganglieplekser: det myenteriske (Auerbachs) plexus og det submukøse (Meissneris) plexus. Det myenteriske plexus ligger mellem det longitudinale og cirkulære muskellag, mens det submukøse plexus ligger mellem det cirkulære muskellag og mucosa. Det submukøse plexus består af flere lag. Herudover findes der mindre plekser uden ganglier [1].

Klassifikation

Neuroner i ENS kan klassificeres på baggrund af deres morfologi, kemi og funktionelle karakter (Tabel 1 ). I tyndtarmen er der f.eks. bestemt 17 forskellige typer, hvoraf funktionen for de 14 er bestemt [3].

Morfologi

Enteriske neuroner klassificeres på baggrund af deres morfologi som Dogiel type I-VII eller gigantneuroner [3].

Neurokemi og elektriske forhold

Forskellige neurotransmittere er ofte kolokaliseret med andre transmittere, afhængigt af typen af neuronet, species og det intestinale segment (Fig. 2 ). Projektion og funktion af neuronet afhænger af kombinationen af transmittere - den såkaldte kemiske kode. Denne kode udviser stor plasticitet under diverse patofysiologiske tilstande [4].

Hyperpolarisering udløser inhibition, mens depolarisering udløser excitation af neuronet. Opdeling i S (synaptisk) og AH (efterhyperpolarisering) typer er baseret på disse elektriske forhold. Neuroner af typen S er ofte af Dogiel type I, hvorimod AH-neuroner ofte er af Dogiel type II [3, 4].

Den synaptiske transmission i ENS er principielt den samme som i CNS. Flere end 30 neurotransmittere er identificeret i ENS. Disse er enten monoaminer, aminosyrer, peptider eller luftarter. Acetylkolin (ACh) og noradrenalin (NE) er de dominerende transmittere [1].

Der findes mange former for synaptisk aktivitet: hurtig og langsom excitatorisk postsynaptisk potentiale (EPSP), hæmmende postsynaptisk potentiale (IPSP), præsynaptisk inhibition og præsynaptisk facilitation [1].

Funktionel klassifikation

Se nærmere om klassifikation af neuroner i Tabel 1 og Fig. 3 .

Sensoriske neuroner

Stimuli i mave-tarm-kanalen aktiverer sensoriske neuroner (Fig. 4 ). Sensoriske neuroner er enten mekano-, kemo- eller termoreceptorer og enten ekstrinsiske (f.eks. vagale) eller intrinsike primære afferente (IPANs). Disse viscerale afferente neuroner udgør motorvejen for information til CNS (hjerne-tarm-aksen). Mekanoreceptorer aktiveres af distension og
reagerer fysiologisk med tonisk kontraktion. Såfremt distensionen vedligeholdes, udløses peristaltisk aktivitet. Mekanoreceptorer er af typen low-threshold (lavt hvilepotentiale) og antages at udgøre den sensoriske komponent af de normale autonome reflekser. High-threshold (højt hvilepotentiale) afferente neuroner antages derimod at repræsentere den sensoriske analog ved viscerale smerter [3, 5].

Sensoriske neuroner udtrykker mange receptorer, som
kan modulere neuronernes egen sensitivitet. Nogle receptorer (f.eks. for substans P-SP, calcitonin gene-related peptide [CGRP] og vasoaktiv intestinal polypeptid [VIP]) er en del af den normale sensoriske signalering, hvorimod andre mediatorer (f.eks. bradykinin, prostaglandiner [PGs], leukotriener, serotonin-5-hydroxytryptamin-5-HT, og adenosintrifosfat [ATP]) deriveret under iskæmi, skader og inflammation, aktiverer andre receptorer. Det er via disse mediatorer, receptoraktive lægemidler har terapeutiske potentialer ved f.eks. diverse inflammatoriske tilstande [5, 7, 8].

Interneuroner

Interneuroner er både af AH- og S-typen og primært af typen Dogiel II. Der findes mindst en ascenderende type og tre descenderende typer, hvoraf de fleste er descenderende. De ascenderende er kolinerge, mens de descenderende har multiple transmittere (f.eks. ACh, nitratoxid - NO, VIP, 5-HT og somatostatin) [3].

Motorneuroner

Disse er af typen S/Dogiel type I. Der findes tre hovedtyper: muskelmotorneuroner, sekretomotorneuroner, som er eller ikke er samtidigt kardilatatorer, og neuroner, der innerverer de enteroendokrine celler.

Muskelmotorneuroner

Muskelmotorneuroner innerverer de longitudinale og cirkulære muskellag samt lamina muscularis mucosa. Muskelmotorneuroner er enten excitatoriske eller hæmmende og frisætter transmittere, som udløser henholdsvis kontraktion og relaksation. For de stimulerede excitatoriske neuroner er transmissionen ved den neuromuskulære endeplade overvejende muskarin kolinerg og takykinerg (SP og neurokinin A). NO, VIP og ATP er de dominerende transmittere for de hæmmende neuroner, som udløser descenderende hæmmende reflekser [9, 10]. Hæmmende motorneuroner fyrer kontinuerligt, og disses aktivitetsniveau afgør, hvorvidt kontraktion udløses. Normalt er de inaktive i anal retning, hvorfor propagerende kontraktioner sker analt. Ved vomitus sker præcist det modsatte. Herudover er mangel på eller dysfunktion af de hæmmende motorneuroner formentlig årsag til diverse former for obstipation, f.eks. idiopatisk intestinal pseudoobstruktion (CIP) og achalasia [11, 12].

Sekretomotor- og karmotorneuroner

Det mukøse plexus er et netværk af tynde neuroner. Enteriske karmotor (dilaterende) neuroner og de fleste af sekretomotorneuronerne har deres cellelegemer i lamina submucosa. Nogle neuroner projicerer fra submucosa til det myenteriske plexus, mens andre forsyner muscularis mucosa. Den fine balance mellem epiteltransport og blodgennemstrømning styres af de intrinsike sekretomotorneuroner via lokale reflekser. Disse reflekser moduleres ekstrinsikt, primært via sympaticus (Fig. 5 ). Der er to hovedtyper af intestinale sekretomotorneuroner: kolinerge og nonkolinerge. ACh frigøres fra de kolinerge neuroner og aktiverer muskarine receptorer direkte på epitelet. Nonkolinerge neuroner derimod medierer de lokale reflekser primært ved at frigøre VIP [3, 13-15].

ENS og mave-tarm-kanalens funktioner

ENS regulerer mave-tarm-kanalens funktioner, herunder motilitet [10], sekretion [16, 17], blodgennemstrømning [13] og immunsystemet [18, 19].

ENS og motilitet

Genetisk, primær enterisk neuropati og tab af hæmmende motorneuroner resulterer i tilstande med dysmotilitet, som i f.eks. Hirschsprungs sygdom, achalasia, colon irritabile (IBS), pylorusstenose, gastroparesis, CIP, funktionel dyspepsi, slow transit -obstipation og fækal inkontinens [20-26]. ENS er derfor et oplagt mål for farmakologisk behandling af dysmotilitet. NO-donorer og botulinumtoksin kan f.eks. bruges til akalasipatienter og 5-HT4 -receptor-agonister kan bruges til behandling af obstipation hos IBS-patienter [1].

ENS og sekretion

ENS påvirker direkte epitelets funktioner (f.eks. absorption, sekretion og barrierefunktionen). Sekretomotoriske reflekser startes af den kemiske og mekaniske interaktion, der opstår mellem mucosa og det luminale indhold. Disse reflekser er
integrerede baner, bestående af IPANs, der via nerveender i mucosa og loop over det myenteriske og submukøse plexus aktiverer de sekretomotoriske neuroner i de submukøse ganglier. Nonkolinerge neuroner medierer den overvejende del af de lokale reflekser med takykininer og VIP, som primære transmittere til epitelet.

Kodningen af stimuli til IPANs kræver intermediære mediatorer. En af de vigtigste er 5-HT, som frigøres fra enterokromaffine celler, som fungerer som smagssensorer. Der er talrige substanser (f.eks. glutamat, pituitary adenylate cyclase activating polypeptide og ATP), som modulerer aktiviteten af de sekretomotoriske neuroner og derved potenserer de sekretoriske (og motoriske) processer [15, 27, 28].

Et stort antal patogene bakterier og vira aktiverer ENS
med efterfølgende sekretion, som en forsvarsmekanisme [2, 29]. På baggrund af dyreeksperimentele forsøg har man der- for haft et velbegrundet håb om, at kunne behandle kolera
og Escherichia coli -diaré med neuronale receptor-aktive lægemidler. Desværre er disse resultater udeblevet. For eksempel bedrer 5-HT-receptor-antagonister hverken eksperimentel
5-HT- eller koleratoksinudløst jejunal hypersekretion hos mennesker [30].

ENS og blodgennemstrømning

Den neurogene kontrol af mave-tarm-kanalens blodgennemstrømning medieres af både ekstrinsike og intrinsike baner. Karrene er innerveret med både kontraherende sympatikus og dilaterende parasympatikusneuroner. Submukøse neuroner er de primære karaktive neuroner og excitation af disse neuroner udløser kardilatation og dermed øget gennemstrømning i mucosa. Under ustimulerede tilstande er den mukosale perfusion bestemt af balancen mellem kardilaterende (NO og prostaglandin I2 ) og karkontraherende (endothelin, NE, ATP og neuropeptid Y) neurotransmittere. Sympatikusaktiviteten overdøver de andre mediatorer i kontrollen af mikrocirkulation [13].

De sensoriske afferente nerver regulerer den lokale blodgennemstrømning bl.a. ved at frisætte neurotransmittere. Disse afferente neuroner aktiveres af mekaniske og termiske stimuli, ischaemia og hypoxia og udløser øget lokal blodgennemstrømning. Sammenfattende er praktisk talt alle afferente neuroner, der innerverer submukøse arterioler og mucosa, VIP-holdige [13]. Neurogen stimulation af det submukøse
plexus udløser karkontraktion i de submukøse arterioler ved at frigøre NE. De efferente kardilaterende neuroner er overvejende kolinerge og aktiverer muskarine receptorer. De afferente neuroner transmitterer signaler til medulla spinalis via nervus vagus, hvorved reflektoriske signaler igangsættes og returnerer til den intestinale vaskulatur, hvorved de danner en neuronal feed back loop , som kontrollerer blodgennemstrømning og øvrige funktioner [13].

Patogenesen for den nonokklusive mesenteriske iskæmi er overvejende relateret til reflektorisk splanknisk karkontraktion. Dysfunktion af ENS ved disse tilstande er fundet ved en del sygdomme (f.eks. essentiel hypertensio arterialis, diabetes mellitus og inflammatorisk tarmsygdom) [13]. Eftersom nedsatte eller excessive mængder af 5-HT og NO synes at være patogenetisk for mange af disse tilstande, er der begrundet håb om, at NO-dononer/hæmmere og 5-HT-receptor-aktive lægemidler vil have terapeutisk potentiale for disse sygdomme.

ENS og immunsystemet

Immunsystemet og ENS er potente forsvarere af mave-tarm-kanalen. Sammen udløser de accelereret transit og hypersekretion, hvorved mave-tarm-kanalen renses. Et tæt sammenspil foregår, f.eks. er de Peyerske plaques tæt innerveret og udtrykker receptorer for enteriske neurotransmittere. Motoriske og sekretoriske responser kan udløses ved specifikke antigener (f.eks. parasitter, fødeelementer og bakterielle toksiner) via en direkte kommunikation mellem de immunkompentente celler og ENS. Desværre overtager nogle bakterier, f.eks. Vibrio cholerae , vores forsvarsmekanismer og vender dem om til angreb med diaré til følge [4, 31].

Immunsystemet og dets mediatorer påvirker neuroner via parakrine signaler, hvorved neuroner aktiveres eller sensibiliseres. Vigtige mediatorer er takykininer, CGRP, 5-HT, histamin, PGs, leukotriener og cytokiner [32]. Mastceller er innerveret af CNS-nerver og degranulerer med frigørelse af flere forskellige substans er, bl.a. 5-HT og histamin. Disse substanser aktiverer specifikke receptorer på vagale afferente neuroner. Denne hjerne-mastcelle-akse synes at kunne forklare den psykoemotionelle komponent i irritable tilstande i mave-tarm-kanalen. ENS opfatter mastcellesignaler som et nødopkald, hvorved uhensigtsmæssige responser igangsættes [11, 19].

Perspektiver

Gennembruddet for behandling og prævention af sygdomme i mave-tarm-kanalen synes bl.a. at ligge i ENS's hemmeligheder og hjerne-tarm-aksen. Derfor synes det at være naturligt at fokusere på en endnu bedre forståelse af ENS.

Mark Berner Hansen , Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling K, H:S Bispebjerg Hospital, DK- 2400 København NV.

E-mail: mbh@dadlnet.dk

Antaget den 27. juni 2003.

H:S Bispebjerg Hospital, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling K.

Sofus Carl Emil Friis og hans hustru Olga Friis Fonden, Carlsberg Fonden, Enid Ingemann Fonden, Else og Mogens Wedell-Wedellsborg Fonden, Dagmar Marshal Fonden, Lundbeck Fonden, Novo Nordisk Fonden, C.C. Klestrup og hans hustru Henriette Klestrup Fonden, Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd og den Lægevidenskabelige Forskningsfond for Storkøbenhavn, Færøerne og Grønland, Illum Fonden og Novartis Healthcare A/S takkes for deres støtte.