Det kliniske forløb ved valproatforgiftning hos en treårig

Valproat anvendes til behandling af epilepsi hos børn.

Valproat virker ved at øge gammaaminosmørsyrekoncentrationen i hjernen. Valproat absorberes næsten fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen, og maksimal plasmakoncentration opnås efter 1-5 timer, ved depottabletter efter 5-10 timer. Fordelingsvolumen varierer mellem 0,1 l/kg og 0,4 l/kg. Proteinbindingen er 90%, men falder med stigende koncentration, hvorfor dialyse ved forgiftning med høje doser er effektivt. Hovedparten af indtaget valproat (95%) metaboliseres i leveren ved oxidation og efterfølgende konjugering med dannelse af flere muligvis aktive metabolitter. Ved terapeutiske doser elimineres valproat ved førsteordenskinetik. Halverings-tiden (T) er 7-13 timer, ved forgiftning kan T dog øges til 24 timer [1].

Den terapeutiske dosis for børn er 20-30 mg/kg/dag. Det vejledende terapeutiske interval er 300-700 mikromol/l, og den vejledende nedre toksiske grænse for serumvalproat er 1.400 mikromol/l.

Ved mild til moderat forgiftning med valproat ses sløvhed, sedation, opkastning og takykardi. Ved sværere forgiftninger ses yderligere depression af centralnervesystemet, koma, miosis, takykardi, hypotension, QT-forlængelse og kompromitteret respiration. Kram-per og cerebralt ødem er set. Paraklinisk ses hypernatriæmi og hypokalcæmi. Hyperammoniæmi og hepatisk steatose ses som følge af mangel på hhv. koen- zym A og karnitin, der begge forbruges af valproat. L-karnitin anvendes nogle steder som antidot ved hyperammoniæmi og forhøjede leverenzymer [1, 2].

SYGEHISTORIE

En treårig pige, der havde epilepsi og var i behandling med valproat (orale dråber 200 mg/ml) 100 + 150 mg dagligt, blev indlagt efter en utilsigtet indtagelse af ca. 6.000 mg valproat.

Mellem kl. 10.00 og 12.00 om formiddagen indtog pigen ca. 30 ml valproat orale dråber 200 mg/ml. Pigens vægt var 15 kg, så indtaget svarede til 400 mg/kg). Efter indtagelsen sov pigen tungt, men var helt vågen ved Falcks ankomst 3-4 timer senere. Hun modsatte sig kraftigt undersøgelse og behandling ved indlæggelsen. Der var normal øjenkontakt, normale farver og intet unormalt ved den objektive undersøgelse. Blodtrykket var 101/63 mmHg, pulsen 120 og O2-saturationen 100%. Ved indlæggelsen kl. 15.45 blev der umiddelbart indgivet 10-12 g aktivt kul opslemmet i vand på sonde. Der var ingen opkastning. Der blev udtaget blod til bestemmelse af serumvalproatkoncentration straks, dvs. ca. 4-6 timer efter formodet indtagelse og igen kl. 20.00, 00.15, 08.40 og 16.00 (Figur 1 ). Laktatkoncentrationen var forhøjet til 3,5 og 3,8 mmol/l og ammoniumkoncentrationen forhøjet til 70 mikromol/l. Disse blev normaliseret 12 timer efter formodet indtagelse. Øvrige blodprøver og syre-base-status var normale. Pigen blev observeret tæt med telemetri og forblev klinisk upåvirket. Hun blev udskrevet i velbefindende efter knap to døgns indlæggelse og genoptog herefter behandlingen med valproat.

KONKLUSION

Siden april 2006 er der registreret to børn med valproatforgiftning i Giftlinjens database. Ifølge Epilepsiforeningen får 0,5-0,7% af alle børn konstateret epilepsi. Valproat er et hyppigt anvendt lægemiddel i pædiatrisk regi (if. Medstat.dk 0,5 definerede døgndoser pr. 1.000 personer under 15 år i 2010), hvorfor der er behov for at udbrede kendskabet til forgiftningssymptomer, -behandling og -doser. Generelt er prognosen god, om end dødsfald er beskrevet [3]. Flertallet af de symptomgivende forgiftninger forekommer ved doser på > 400 mg/kg og/eller ved serumkoncentrationer > 3.150 mikromol/l [4]. Symptomerne opstår typisk inden for få timer, men kan også være flere timer forsinkede f.eks. ved indtagelse af depotformuleringer [5]. Valproatforgiftning behandles i Danmark med aktivt kul og symptomatisk behandling. Ved massiv overdosering kan hæmodialyse øge eliminationen af valproat, men der savnes klare retningslinjer. Naloxon har været anvendt til komatøse valproatforgiftede patienter i samme doser, som anvendes ved opioidoverdosering. Karnitinbehandling anvendes få steder for at modvirke en alternativ omsætning af valproat, der formodes at føre til dannelse af hepatotoksiske metabolitter. Denne behandling kunne derved muligvis forebygge hepatotoksicitet/encefalopati [2]. Karnitin anvendes for nuværende ikke i Danmark. Vi anbefaler, at et forgiftet barn indlægges mhp. behandling med aktivt kul, telemetri, observation af blodtryk, respiration, bevidsthedsniveau, parakliniske prøver og understøttende behandling. Barnet kan udskrives, når det ikke længere er klinisk eller paraklinisk påvirket, er blodtryks- og pulsstabilt, og serumvalproat igen er i terapeutisk niveau. Depotgranulat i kapsler kan med fordel anvendes hos mindre børn for at forebygge overdosering.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Thalia Marie Blicher, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: thalia@dadlnet.dk

ANTAGET: 11. oktober 2011

FØRST PÅ NETTET: 19. december 2011

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. WWW.produktresumé.dk Delepsine tabletter 300 mg (26. okt 2011).
2. Lheureux PER, Penaloza A, Zahir S et al. Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence? Crit Care 2005;9:431-40.
3. Schnabel R, Rambeck B, Janssen F. Fatal intoxication with sodium valproate. Lancet 1984;(8370):221-2.
4. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W et al. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity. J Clin Toxicol 2000;38:755-60.
5. Manoguerra AS, Erdman AR, Woolf A D et al. Valproic acid poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol(Phila);2008;46:661-76.