Det komplekse kliniske billede ved arvelige mitokondriesygdomme

Mitokondriesygdomme omfatter en gruppe af lidelser med mitokondriel dysfunktion (dvs. reduceret oxidativ fosforylering) med komplekse kliniske symptomer. De er ofte kendetegnet ved multiorganaffektion og såvel varierende fænotype som penetrans, både intra- og interfamiliært. Endvidere er de enkelte sygdomsmanifestationer, som f.eks. diabetes og nedsat fysisk udholdenhed, hver især hyppigt forekommende i baggrundsbefolkningen, og symptomerne knyttes derfor kun i beskedent omfang til mitokondriesygdom. Det medfører, at udredningen af denne patientgruppe ofte strækker sig over længere tid, før den kausale sammenhæng erkendes, og mitokondriesygdom diagnosticeres. Symptomatologien er mangfoldig og indbefatter blandt andet migræne, epilepsi, ataksi, myopati, apopleksilignende anfald, oftalmoplegi, ptose, retinitis pigmentosa, hørenedsættelse (HI), kardiomyopati, tarmdysmotilitet, nefropati og diabetes (Figur 1). Visse manifestationer debuterer i barnealderen, og en række kliniske specialer har derfor berøring med denne patientgruppe.

Det intracellulære organel, mitokondriet, stammer fra endosymbiotiske prokaryoter [1] og generer adenosintrifosfat ved oxidativ fosforylering, men mitokondriet indtager desuden en central rolle for såvel den intracellulære calciumhomeostasis, dannelse af frie radikaler, reaktive oxygenspecies som apoptoseprocesser.

To centrale elementer knyttes til mitokondriet. For det første bærer det eget maternelt nedarvet 16 kb cirkulære genom (mtDNA) i 10-10.000 eksemplarer pr. celle. Derudover kan både det enkelte mitokondrie, de enkelte celler og individuelle væv ved mutation i mtDNA samtidig indeholde både muteret mtDNA og wildtype (normalt) mtDNA i varierende grader [2]. Dette centrale paradigme benævnes heteroplasmi. Der er association mellem mængden af muteret mtDNA og udvikling af symptomer – en højere mutationsbyrde associerer til tidligere debut af symptomer og et mere udtalt fænotypisk præg [3].

Såvel mutationer i det nukleare (nDNA) som mtDNA kan føre til mitokondriesygdom. Denne sygdom blev tidligere betragtet som sjælden, men den varierende fænotype og penetrans har medført en betydelig underdiagnosticering.

På nuværende tidspunkt er mere end 200 patogene mutationer i det mitokondrielle genom beskrevet [4], og med en prævalens af bærertilstanden på 1:200-400 [5] er det en gruppe af patienter, som mange læger med jævne mellemrum vil møde i det kliniske arbejde.

En af de hyppigst forekommende mitokondrielle punktmutationer er substitution af adenin med guanin i position 3243 i tRNAleu(UUR)-genet (mtDNA3243A>G) [6], der ofte betegnes som mitochondriel encephalomyopathy, lacto-acidosis and stroke-like episodes (MELAS)-mutationen, men som oftere giver det kliniske syndrom maternally inherited diabetes and deafness (MIDD). Med den udtalte grad af fænotypisk
heterogenitet præsenterer mutationen klassiske aspekter af mitokondriesygdom.

Nedenfor beskrives en række af de kliniske symptomer, der associeres til mtDNA3243A>G, hvor hvert enkelt symptom for sig kan være det umiddelbart mest fremtrædende.

MYOPATI

Som følge af et højt antal mitokondrier og højt iltbehov under fysisk aktivitet er muskelvæv følsomt for mitokondriedysfunktion. Ved høje mutationsbyrder i musklen udvikles der muskeludtrætning og dyspnø ved aktivitet. Musklerne har ofte morfologiske forandringer i form af ophobning af abnorme mitokondrier, såkaldte ragged red fibres [7] (Figur 2). I barnealderen har patienterne ofte oplevet vanskeligheder ved at følge med i idrætstimer og under leg. Omend der gennemsnitligt ses et højere P-laktatniveau i hvile, kan denne måling ikke anvendes som sikker screening for myopati, da mange mtDNA3243A>G-mutationsbærere vil have normale værdier i hvile. Respirationskædens enzymaktivitet undersøgt på muskelvæv kan vise nedsat aktivitet, specielt af kompleks I og IV. Længere tids træning er påvist at være både sikker og gavnlig for den fysiske ydeevne [8].

CEREBRALT INFARKT

I sygdommens klassiske form kan patienterne i tidlig alder få enten occipitale [9] eller temporale infarkter. Op mod 40% af de cerebrale infarkter hos patienter under 40-årsalderen skyldes mitokondriesygdom [10]. Det er endnu uafklaret, om den underliggende patofysiologiske mekanisme er vaskulær eller cellulær [11]. Da patienterne ikke har tromboser, foretages der ikke trombolyse i det akutte stadium eller profylaktisk antitrombotisk behandling.

EPILEPSI

Epilepsi ses hos patienter med mtDNA3243A>G-mutationer og udvikles ofte sekundært til infarktlæsion [12]. Mutationen associerer endvidere til migrænelignende hovedpine.

ATAKSI

Patienterne har ofte usikker gang og generel kraftnedsættelse. Ved CT kan der hos nogle påvises såvel basalgangliekalcifikationer som strukturelle forandringer i form af cerebral og cerebellar atrofi. Neuropatologisk er der endvidere påvist tab af purkinjeceller samt degenerative forandring i aksoner og dendritter med sekundært tab af myelin [13]. Trods cerebellar atrofi er dysartri og nystagmus sjældne. De dominerende neurologiske symptomer er myopati og slagtilfælde.

PTOSE

Ptose og oftalmoplegi udvikles hos mitokondriepatienter med progressiv ekstern oftalmoplegi, hyppigst pga. deletioner i det mitokondrielle genom, men det kan også ses hos patienter med mtDNA3243A>G-
mutationer [14]. Øjenmuskelparese kan være det primære symptom, men oftest vil personen have en række andre mutationsassocierede symptomer.

ØJNE

Retinitis pigmentosa udgør en heterogen gruppe af hereditære degenerative retinopatier, der oftest er et monosymptomatisk fund, men som i 20-30% af tilfældene indgår som led i et syndrom. Da fundet ikke er karakteristisk hos diabetespatienter, der går til regelmæssig øjenkontrol, bør mitokondriesygdom overvejes især ved samtidig forekomst af et af de øvrige mtDNA3243A>G-associerede symptomer eller familiær disposition.

HØRETAB

Det er beskrevet, at der hos 29-65% af mtDNA
3243A>G-mutationsbærere udvikles et symmetrisk sensorineuralt høretab [15]. Initialt afficeres de lavfrekvente toner [16], og symptomerne debuterer ofte helt ned i barnealderen. Progressionen i HI er individuel, men visse patienter får dog et fuldstændigt høretab inden for en dekade. Gennem de senere år har en del patienter fået cochleaimplantat med særdeles god effekt. Regelmæssig audiologisk kontrol vurderes at være indiceret fra barndommen.

DIABETES

Patienter, der har diabetes og er bærere af mtDNA
3243A>G, har oftest normal/lavt BMI, og deres lidelse kan misklassificeres som enten type 1- eller type 2-diabetes. De har negativ øcelle- og GAD65-antistof- og lavt/normalt C-peptidniveau. Diabetes udvikles oftest efter 20-årsalderen, men en del mutationsbærere har nedsat glukosetolerans [17], ligesom visse kvinder får gestationel diabetes. HI observeres ofte som komorbiditet, og tilstanden benævnes da MIDD. Patienterne kan få ketoacidose, hvorfor kliniske kontroller og behandlingsregimer som for type 1-diabetes tilrådes. Ofte har patienterne kun marginalt forhøjede blodglukoseværdier og et lavt insulinbehov. På grund af risikoen for laktatacidose bør behandling med metformin undgås, og for øvrige antidiabetiske medicinske behandlinger er erfaringsgrundlaget praktisk talt ikkeeksisterende.

KARDIOMYOPATI

Kardielle symptomer kan som en sjælden, men meget alvorlig manifestation ses i form af akut udviklet pumpesvigt pga. hypertrofisk eller dilateret kardiomyopati [18], hvor eneste behandlingsmulighed er hjertetransplantation [19], som også er foretaget hos patienter med mtDNA3243A>G-mutation i Danmark. Kardiomyopati er observeret helt ned i spædbarnsalderen. Derudover er der beskrevet øget frekvens af ledningsforstyrrelser som Wolff-Parkinson-White-syndrom hos mtDNA3243A>G-mutationsbærere sammenlignet med kontrolpersoner [20]. Regelmæssig vurdering i kardiologisk regi må derfor anbefales.

GASTROINTESTINALE SYMPTOMER

Kronisk intestinal pseudoobstruktion (KIP) er en sjælden, multiætiologisk tilstand, der er forårsaget af intestinal dysmotilitet. Tilstanden er karakteriseret ved kroniske symptomer i form af abdominale smerter, kvalme og opkastninger med røntgenologiske tegn på dilatation af tarmsystemet uden mekanisk obstruktion [21]. I en gruppe patienter med KIP (n = 80) kunne der påvises mitokondriemutationer hos 19% [22]. Hos patienter med mitokondriemutationer kan KIP potentielt forårsages af nedsat mitokondriel fedtsyreoxidation [23]. Ved patologiske undersøgelser har man påvist udtalt COX-negative fibre i glatmuskelcellelaget i intestinalkanalen hos patienter med mtDNA3243A>G-mutation [24], hvilket formodes at bidrage til dysmotiliteten.

KIP-symptomerne vil hos patienter med diabetisk mtDNA3243A>G-mutation oftest blive mistolket og tilskrevet en autonom neuropati sekundært til diabetes.

NEFROPATI

Baseret på caseserier er der observeret nyreaffektion hos en mindre gruppe patienter, der havde fokal segmental glomerulær sklerose (FSGS) [25] og i enkelte tilfælde cystenyrer [26], hvilket oftest debuterer i 20-40-årsalderen. På diagnosetidspunktet er der oftest andre mtDNA3243A>G-associerede symptomer i form af HI og diabetes [27] samt evt. en positiv familiehistorie med lignende symptomer i den maternelle gren af familien.

Hos patienter med diabetes vil en efterfølgende nefropati ofte blive opfattet som en sendiabetisk komplikation analog til KIP. Ligeledes er Alports syndrom ofte den primære diagnostiske overvejelse ved kombinationen af FSGS og HI.

MEDICINSK BEHANDLING AF
MITOKONDRIESYGDOMME

Der findes ingen kurativ behandling af mitokondriesygdomme. Laktoacidose observeres hyppigere qua den nedsatte oxidative fosforylering, hvilket har betydning for den medicinske behandlingsstrategi, idet visse medikamina som bl.a. biguanider og visse antibiotika kan inducere eller forværre laktatacidose [28].

Behandling af mitokondriesygdom er for nuværende udelukkende symptomatisk og dermed rettet mod de enkelte sygdomsmanifestationer. I enkelte cases er der rapporteret om klinisk effekt ved behandling med respirationskædekofaktorer som CoQ10, men i casekontrolstudier har man ikke kunnet dokumentere nogen signifikant effekt af hverken CoQ10, karnitin, dikloroacetat, L-arginin eller diverse vitaminer [29].

HVORNÅR BØR MITOKONDRIESYGDOM OVERVEJES?

Mistanke om mitokondriesygdom styrkes ved matrilineære tilfælde af ovenstående tilstande, især ved tilfælde af koeksistende sygdomsmanifestationer såsom tidligt debuterende HI, diabetes, kardiomyopati, ataksi og cerebrale infarkter. MtDNA3243A>G-mutationen blev først beskrevet ved syndromet MELAS og siden ved MIDD. En central pointe er, at det fænotypiske spektrum strækker sig fra asymptomatiske over oligosymptomatiske personer til patienter, der har overlap mellem MELAS og MIDD. Inden for det enkelte kliniske speciale vil det styrke overvejelserne om mitokondriesygdom, hvis der hos patienter er multiorganaffektion med symptomer, der ikke oplagt kan knyttes til hinanden.

I den forbindelse er det vigtigt at understrege betydningen af med jævne mellemrum at spørge til familiær disposition ved de almindelige kliniske kontroller.

UDREDNING AF MITOKONDRIESYGDOM

Diagnosen stilles ved molekylærgenetisk screening af DNA fra blod alternativt bukkal mucosa eller urinsediment. Manglende påvisning af mutation kan skyldes lav eller manglende mutation i det undersøgte væv. I de tilfælde er det sikrest at undersøge DNA fra muskelvæv.

Udredning inkluderer ofte muskelbiopsi med
undersøgelse for ragged red fibres. Øvrige undersøgelser som protonvægtet MR-spektroskopi kan vise
laktatophobning i ellers raskt udseende væv hos patienter med høj mutationsbyrde og udfald i centralnervesystemet. Forhøjet P-laktatniveau er for uspecifikt til diagnostik, men en god indikator for sygdommene.

GENETISK RÅDGIVNING

Det mitokondrielle genom overføres via ægcellen, og alene kvinder transmitterer mitokondiemutationer. Såvel patientens mor som søskende har dermed risiko for at være bærere. Børn af en mutationsbærende kvinde har betydelig risiko for at arve mutationen, men varierende grader af heteroplasmi betyder, at det er yderst vanskeligt at prædiktere såvel risikoen for sygdom som fænotypen.

Genetisk rådgivning anbefales mhp. information om arvegang, varierende fænotyper og familieopsporing med tilbud om prædiktiv genetisk test samt mulighed for klinisk opfølgning og information forud for planlægning af en graviditet.

Det er meget vanskeligt at forudsige et kommende barns fænotype ud fra maters fænotype og heteroplasmigrad [30]. Af denne årsag er prænatal diagnostik med chorionvillusbiopsi ikke anvendelig, idet et negativt resultat ikke sikkert udelukker, at fosteret bærer mutationen. Ved bestemmelse af heteroplasmigrad i chorionvillus vil man heller ikke kunne prædiktere, hvilke symptomer det kommende barn vil kunne få.

KONKLUSION

På baggrund af multiorganaffektion og meget varierende fænotype, hvor der ofte er en årrække imellem udviklingen af de enkelte symptomer, begynder udredningsforløbet for patienter med mitokondriesygdom (dvs. mtDNA3243A>G-mutationen) ofte sent i sygdomsprocessen.

Udredning, genetisk rådgivning, behandling og klinisk opfølgning håndteres fordelagtigt ved tværfaglige forløb.

Korrespondance: Anja Lisbeth Frederiksen, Klinisk Genetisk Afdeling,
Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense.
E-mail: anja.frederiksen@rsyd.dk

Antaget: 15. juli 2013

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 30. september 2013

Interessekonflikter: