Det myelodysplastiske syndrom II

Behandlingen af det myelodysplastiske syndrom har indtil for nylig primært været understøttende i form af blodtransfusioner. Vækstfaktorbehandling med erythropoietin kombineret med granulocyt-kolonistimulerende faktor eller granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor kan nedsætte transfusionsbehovet hos ca. 40% af patienterne og ligeledes mindske rikoen for recidiverende infektioner. Immunosuppressiv behandling med ciclosporin og antithymocytglobulin kan bedre cytopenien hos ca. 50%. Allogen knoglemarvstransplantation er eneste mulighed for helbredelse ved det myelodysplastiske syndrom, men er forbundet med en høj procedurerelateret mortalitet og tilbydes derfor kun til yngre patienter, som har udviklet akut myeloid leukæmi eller i øvrigt er i højrisikogruppe. Prognosen er ringe med en medianoverlevelse på ca. 15 måneder. Et simpelt prognosescoresystem baseret på myeloblastprocent i knoglemarven, kromosomanalyse og antallet af cellelinier med cytopeni adskiller patientgruppen i veldefinerede prognosegrupper (lavrisikogruppe, intermediærrisikogruppe og højrisikogruppe), som også vil have betydning for terapivalg.

Inden for de senere år er der tilkommet flere nye behandlingsformer ved det myelodysplastiske syndrom (MDS), ligesom nye prognoseindices af betydning for bl.a. terapivalg er blevet beskrevet. Da syndromet ikke er helt sjældent, især hos ældre, vil nye behandlingsprincipper ved MDS i det følgende blive omtalt sammen med en omtale af det kliniske forløb og prognosen.

Nyere behandlingsprincipper

1. Hæmatopoietiske vækstfaktorer

De fleste patienter med MDS har anæmi på diagnosetidspunktet og får i forløbet et transfusionsbehov. Anæmi bidrager ofte til betydelig morbiditet pga. reduceret livskvalitet fx ved forværring af bestående hjerteinsufficens eller angina pectoris hos disse ofte ældre patienter (1). Hertil kommer, at multitransfunderede patienter pga. hæmosiderose får sekundær organpåvirkning og også har en risiko for at få overført infektioner med blodprodukterne.

Monoterapi med erythropoitin (Epo) kan hæve hæmoglobinkoncentrationen hos en del patienter (ca 20%), især hos patienter uden transfusionsbehov (2). Andre forudsætninger for et vellykket behandlingsresultat er en plasma Epo-koncentration <200 (500) U/l og normal kromosomanalyse (2). Kombinationsbehandling med Epo+granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller Epo+granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) øger responsraten til ca. 40% (2-4). Patienter med RARS har en meget lav responsrate (ca. 8%) på monoterapi med Epo, men under kombinationsbehandling Epo+G-CSF øges responsraten helt op til ca. 46%, hvilket tyder på synergisme mellem de to vækstfaktorer (2). Før behandlingsstart med Epo skal man sikre sig, at patienten ikke har jernmangel, da nedsatte jernreserver kan forhindre hæmoglobinstigning under Epo-behandlingen. Moderat trombocytopeni kan udvikles under behandlingen, men kombinationsbehandlingen tolereres i øvrigt godt af langt de fleste patienter. Epo's virkningsmekanisme ved MDS er ikke endeligt afklaret.

Behandling med vækstfaktorerne G-CSF eller GM-CSF medfører en reduktion i antallet af infektioner, men påvirker imidlertid ikke den samlede overlevelse. Et moderat fald i trombocyttallet ses undertiden ved behandling med G-CSF eller GM-CSF (3). Bivirkninger til G-CSF/GM-CSF er i øvrigt beskedne og består af knoglesmerter, væskeretention, leverpåvirkning og hudinfiltrater på injektionsstederne.

2. Immunosupprimerende behandling

Af patienter med MDS har 10-15% en hypoplastisk knoglemarv, hvor aktiverede cytotoksiske T-celler og abnormiteter i T-celle-funktionen måske kan have patogenetisk betydning. Disse fund har bl.a. været baggrunden for at forsøge behandling med ciclosporin (CyA) og/eller antithymocytglobulin (ATG). Begge behandlingsformer vil hos næsten halvdelen af patienterne nedsætte eller helt ophæve behovet for blodtransfusioner og medføre en stigning i trombocyt- og neutrofiltallet (4). Mekanismen bag ATG-effekten er formentlig bl.a. en elimination af CD8+ T-celle-medieret hæmning af hæmatopoiesen.

Anabole steroider og glukokortikosteroider. Androgen behandling (danazol) medfører en stigning i trombocyttallet hos op til ca. 50% af patienterne og hos en mindre del ses også en stigning i hæmoglobinkoncentrationen og granulocyttallet. Behandlingseffekten ses hos de fleste inden for tre måneder. Glukokortikoidbehandling er kun indiceret ved MDS, hvis der foreligger komplicerende autoimmun cytopeni eller er klinisk mistanke om systemisk bindevævssygdom (5).

Desferoxamin. Forebyggende behandling med desferal (desferoxamin) (daglig subkutan infusion eller bolusinjektion) over for toksisk jernophobning indledes hos patienter med stort transfusionsbehov. Desferoxamin binder jern, hvorved komplekset udskilles via nyrerne. Tidspunktet for behandlingsstart vejledes af P-ferritin-måling (>ca. 1.500 mikrogram/l i fravær af biokemisk leverparenkympåvirkning). Desferoxamin kan måske også inducere produktion af Epo og modulere erytronens receptorfølsomhed over for Epo og dermed inducere en hæmoglobinstigning (6).

Kemoterapi. Intensiv kemoterapi ved MDS er forbundet med en lavere remissionsrate, øget toksicitet og kortere remissionsvarighed end ved de novo akut myeloid leukæmi (AML). Derfor er det vigtigt at kunne identificere undergrupper af patienter, som det vil være meningsfyldt at tilbyde denne behandling. I denne forbindelse er International Prognostic Scoring System (IPSS) vejledende (1). Ifølge IPPS kan der påvises tre vigtige determinanter for overlevelse: 1) myeloblastallet i knoglemarven, 2) antal cytopene cellelinier og 3) cytogenetik. Ud fra disse determinanter kan patienterne inddeles i tre prognostiske hovedgrupper: lavrisikogruppe, intermediærrisikogruppe og højrisikogruppe. Patienter i den lave og den intermediære risikogruppe har en relativ god prognose og en lav transformationsrate til AML. I denne gruppe vil understøttende behandling og eventuelt vækstfaktorterapi være mest rationelt. For patienter i højrisikogruppen vil transformationsraten til AML være betydelig, hvorfor intensiv kemoterapi sædvanligvis overvejes til yngre patienter, hvor komplet remission (CR) ses hos 50-60%. Da varigheden af opnået CR oftest er kort (sjældent >12 måneder), opfølges de patienter, som har opnået CR, altid med henblik på muligheden for knoglemarvstransplantation

Lavdosis cytosar (fx 10 mg/m2 subkutant 2 dgl. i 21 dage) medfører komplet remission hos 10(-20)% af MDS-patienterne og en partiel remission hos et tilsvarende antal. Den behandlingsrelaterede mortalitet er betydelig (ca. 15%), og behandlingen medfører ikke en forlænget overlevelse. Lavdosis cytosar er således ikke længere et førstevalgsbehandlingsprincip ved MDS.

Lavdosis melphalan (Tbl. Alkeran 2 mg dgl.) kan være velegnet til især ældre patienter med RAEB eller RAEB-t, hvor CR er dokum enteret hos ca. 30% (tilsvarende CR ved lavdosis Ara-C ca. 15%).

Knoglemarvstransplantation (KMT). Allogen KMT er eneste mulighed for kurabilitet ved MDS. Behandlingen er behæftet med høj transplantationsrelateret mortalitet (40-50%). De bedste resultater ses hos yngre med ubehandlet eller minimalt behandlet RA/RARS, men lige akkurat disse subgrupper af MDS (<60 år og RA eller RARS) har jf. IPSS en medianoverlevelse på >11 år uden behandling. Derfor bør allogen KMT kun foretages tidligt i forløbet hos denne patientgruppe, hvis der foreligger en ugunstig karyotype (komplekse kromosomabnormiteter) eller svær peni (trombocyttal <20 mia./l). Mini-KMT vil fremover blive endnu en behandlingsmulighed, som også kan overvejes hos ældre med MDS.

Autolog KMT ved MDS er forbundet med langt lavere transplantationsrelateret mortalitet (<10 %). Ved transplantation tidligt i forløbet efter opnåelse af komplet remission efter konventionel intensiv kemoterapi ses en 2-års-overlevelse på ca. 40%. Over halvdelen af patienterne får tilbagefald af sygdommen på grund af autotransplantation af den maligne klon. Imidlertid er det muligt at mobilisere non-klonale CD34+-progenitorceller fra patienter med endog højrisiko MDS. Præliminære resultater tyder på, at der tidligt i forløbet af MDS (RA eller RARS) ved siden af den maligne MDS-klon findes en benign polyklonal hæmatopoiese og at der ved hjælp af fx G-CSF herfra kan høstes polyklonale progenitorceller.

Andre behandlingsmodaliteter. Ethyol (amifostin) kan stimulere hæmatopoiesen (øger overlevelsen for multipotente og kommitterede forstadier) hos såvel normale som patienter med MDS. Transfusionsbehovet nedsættes hos ca. en tredjedel af patienterne, og trombocyttallet og neutrocyttallet stiger hos over halvdelen af patienterne.

Anticytokinterapi i form af bl.a. kombinationsbehandling med pentoxifyllin+ciprofloxacin+dexametason har medført et behandlingsrespons hos ca. 1/3 af patienterne, især patienter med RAEB/RAEB-t. Behandlingen medfører formentlig en hæmning af cytokininduceret marvapoptose medieret bl.a. af cytokinerne tumornekrosefaktor α (TNF-α ), transformende vækst faktor β (TGF-β ) og interleukin 1 β (IL1-β ).

En af de centrale biologiske defekter ved MDS er kompromitteret differentiering som led i den fundamentale forstyrrelse i programmeringen af knoglemarvens differentierings- og proliferationspotentiale. Forskellige former for differentierende behandling (bl.a. vitamin A, lavdosis cytosar og vitamin D-3) har været forsøgt. Kun lavdosis cytosar og 1,25-vitamin D3 har hos få patienter medført et behandlingsrespons. Kombinationsbehandling med forskellige differentieringsinducerende stoffer har generelt været stort set virkningsløst, fraset behandling med kombinationen vitamin A og lavdosis cytosar, som endog hos højrisikopatienter har medført responserater >50%.

Komplikationer

Hos ca. 25% af patienterne vil sygdommen udvikle sig til AML. Recidiverende infektioner (7) og blødninger dominerer i øvrigt det kliniske billede, men ikke sjældent kompliceres forløbet også af autoimmune sygdomme (systemisk vaskulitis af leucocytoklastisk type, polyartritis, LED-lignende sygdomsbilleder, polychondritis, kronisk inflammatorisk tarmsygdom, immunhæmolytisk anæmi, immunmedi- eret trombocytopeni) (8) ligesom solide tumorer formentlig forekommer med en øget hyppighed.

Forløb og prognose

Forløbet kan inddeles i tre hovedformer, som svarer til de tre risikogrupper (lav-, intermediær- og højrisikogruppe). Nogle MDS-patienter har et stabilt klinisk forløb over mange år, andre patienter har initialt et stabilt klinisk forløb, som inden for få måneder ændres radikalt med tiltagende transfusionsbehov og faldende neutrocyt- og pladetal som udtryk for udvikling af subkloner. Den sidste gruppe af patienter er karakteriseret ved et akut forløb fra sygdomsdebut, hvor patienten oftest allerede har svær pancytopeni og multiple kromosomaberrationer. AML udvikles inden for få måneder.

FAB-klassifikationen, som alene er baseret på morfologiske karakteristika, indeholder en vis prognostisk information. Medianoverlevelsen ved MDS er ca. 15 måneder, men stærkt afhængig af FAB-undertypen. Således er medianoverlevelsen for patienter med RA og RARS ca. 56 måneder med relativ lav risiko for transformation til AML (ca. 10%), for patienter med RAEB, RAEB-t og CMML kun ca. 13 måneder, hvor ca. 50% af patienterne transformerer til AML (3). En subgruppe af MDS-patienter, som er karakteriseret ved myelofibrose, et leukoerytroblastisk blodbillede og splenomegali har en særlig dårlig prognose. Denne subgruppe udgør formentlig en overgangsform til det kroniske myeloproliferative syndrom. Tilsvarende dårlig er prognosen for patienter med pancytopeni, myelodysplasi og myelofibrosemarv (subtype under syndromet »akut myelofibrose«).

Som omtalt ovenfor vurderes prognosen ved MDS i dag ud fra et simpelt prognosescoresystem (IPSS) (Tabel 1 og Tabel 2 ), som omfatter laboratorieprøver (Hb, leukocyttal, trombocyttal) og en knoglemarvsbiopsi med kromosomanalyse.

Terapirelateret MDS (t-MDS)

Incidensen af t-MDS er stigende, hvilket kan skyldes, at intensiv kemoterapi og radioterapi anvendes hyppigere, og at patienterne lever længere end tidligere. Fænotypisk er t-MDS karakteriseret ved at optræde nogle år efter intensiv behandling for en malign eller ikke-malign primær sygdom. Patienter med t-MDS har typiske kromosomforandringer i de dysplastiske marvceller og transformerer hurtigt til AML (t-AML) - oftest inden for det første år efter at diagnosen er stillet. Knoglemarven viser dysplasi i alle tre cellelinier med især svære forandringer i erytronen. Knoglemarvsfibrose ses hyppigt. Kromosomforandringer ved t-MDS er ofte komplekse og involverer hyppigt kromosomerne 5 og/eller 7 med tab af dele af eller hele kromosomer (60-80% af patienterne). Transformation til AML er næsten altid ledsaget af nytilkomne kromosomabnormiteter. Forløbet, komplikationerne og behandlingen er som ved de novo-MDS, men med en hurtigere transformation til t-AML og dermed også sværere at behandle.

Konklusion

Klinisk er MDS karakteriseret ved anæmi, recidiverende infektioner og blødninger. Da sygdommen især ses hos ældre med konkurrerende sygdomme, vil disse patienter hyppigt blive indlagt med »almindelige« medicinske sygdomme sekundært til anæmien (fx angina pectoris, AMI og hjerteinkompensation) granulocytopenien (recidiverende infektioner) eller trombocytopenien i form af blødninger, ofte fra mave-tarm-kanalen. Hos multitransfunderede patienter kan hæmosiderose bidrage til organdysfunktion med bl.a. leverpåvirkning, hjertesvigt eller diabetes mellitus.

Morbiditeten ved MDS er betydelig og livskvaliteten tilsvarende forringet med hyppige indlæggelser til transfusion af blodprodukter og behandling af komplicerende lidelser. Behandlingen af sygdommen har indtil for få år siden primært været understøttende. Med de nye behandlingsprincipper i form af vækstfaktorbehandling med Epo og G-CSF til patienter i lavrisikogruppe og intensiv kemoterapi efterfulgt af KMT til yngre i højrisikogruppe forventes livskvaliteten at kunne forbedres betydeligt, mens kun et fåtal af patienterne vil kunne helbredes ved KMT. Selv om vækstfaktorbehandling er kostbar, skal udgiften opvejes over for en forventet bedre livskvalitet og færre ambulante besøg til blodtransfusioner og indlæggelser for komplicerende lidelser, der er opstået sekundært til cytopenien.

Sammenfattende udgør patie nter med MDS en gruppe med en dårlig prognose og et sygdomsforløb præget af høj morbiditet. Nye behandlingsprincipper med vækstfaktorer og immun/cytokin-modulerende behandling vil forhåbentlig fremover kunne medvirke til at bedre livskvaliteten for en del af disse patienter.

Hans Carl Hasselbalch, medicinsk afdeling, Amtssygehuset Roskilde, DK-4000 Roskilde.

Antaget den 3. oktober 2001.

Amtssygehuset Roskilde, medicinsk afdeling,

H:S Rigshospitalet, patologisk afdeling, og

Hillerød Sygehus, medicinsk afdeling F.

Nedenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturens ti numre. En komplet litteraturliste kan fås hos forfatterne.

Litteratur