Dexamethason til voksne med akut bakteriel meningitis

Ved akut bakteriel meningitis medfører intratekal proliferation af bakterier en intens inflammatorisk reaktion med risiko for at få hjerneskade eller at dø. Mens man i studier af børn med meningitis, der overvejende var forårsaget af Haemophilus influenzae, har fundet gavnlig effekt af dexamethason (1, 2), har man i kliniske studier af voksne fundet mere modstridende resultater (3). Et nyt randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt multicenterstudie (4) tilføjer imidlertid afgørende ny information til fordel for anvendelsen af dexamethason til voksne med meningitis.

Studiet blev udført på hospitaler i Holland, Belgien, Tyskland, Østrig og Danmark. de Gans et al inkluderede voksne patienter (alder ≥17 år) med formodet meningitis og klassiske spinalvæskefund: makroskopisk skyet udseende, bakterier ved direkte mikroskopi og/eller leukocyttal >1.000 pr. μ l. Eksklusionskriterier var graviditet, kortikosteroid- eller betalaktamallergi, nyligt hovedtraume eller neurokirurgisk indgreb, cerebrospinal shunt, oral eller parenteral antibiotikabehandling inden for de seneste 48 timer, ulcussygdom, anamnese med aktiv tuberkulose og svampeinfektion. Patienterne fik dexamethason 10 mg×4 i.v. i fire dage eller placebo. Studiet var oprindelig designet således, at studiemedicinen skulle gives 15-20 minutter før første antibiotikadosis, og den antibiotiske behandling skulle bestå i amoxicillin som monoterapi. På grund af for langsom indrullering blev designet ændret midtvejs, så studiemedicinen kunne gives samtidig med første antibiotikadosis, og andre antibiotikaregimener blev tilladt. Primær effektparameter var antal patienter med godt klinisk resultat efter otte uger vurderet ved Glasgow Outcome Scale (GOS), en fempunktsskala, hvor død giver et point, og lette eller ingen sequelae giver fem point. I dette studie blev et godt resultat defineret ved en GOS på fem. Sekundære effektparametre var mortalitet og forekomsten af fokalneurologiske udfald, høretab, gastrointestinal blødning, svampeinfektion, herpes zoster og hyperglykæmi.

I alt blev 301 patienter med en gennemsnitsalder på 45 år inkluderet; meningitis var forårsaget af pneumokokker hos 36%, meningokokker hos 32%, anden bakterie hos 10%, mens ingen bakterie kunne påvises hos 22%. Dexamethason blev givet til 157 patienter; heraf havde 15% et dårligt outcome efter otte uger, hvilket gjaldt for 25% i placebogruppen (relativ risiko [RR] dexamethasonbehandlede- vs. placebobehandlede 0,59 [95% konfidensinterval 0,37-0,94], p=0,03). Dødeligheden var ligeledes reduceret (7% vs. 15%, RR 0,48 [0,24-0,96]). Bevidsthedssvækkelse, kramper og cirkulatoriske komplikationer under indlæggelsen forekom signifikant sjældnere i dexamethasongruppen, mens fokalneurologiske udfald og høretab forekom lige hyppigt i de to grupper. En dexamethasonbehandlet patient fik operationskrævende ventrikelperforation, og behandlingen blev seponeret hos to på grund af svær hyperglykæmi; bivirkningsfrekvensen var dog ikke signifikant forskellig mellem grupperne. Effekten af dexamethason var mest udtalt hos patienter med meningitis, der var fremkaldt af pneumokokker, idet dårligt outcome sås hos 26% i behandlingsgruppen og hos 52% i placebogruppen (RR 0,50 [0,30-0,86]) og død hos 14% vs. 34% (RR 0,41 [0,19-0,86]). Derimod var der ingen signifikant effekt hos patienter med meningitis, der var forårsaget af meningokokker eller anden identificeret mikroorganisme. Forfatterne anbefaler dexamethason til alle patienter med formodet bakteriel meningitis. I en ledsagende editorial anbefales det at give dexamethason til alle patienter med formodet pneumokokmeningitis, og at dexamethason herefter seponeres hos patienter, hvor anden mikrobiel årsag påvises.

Kommentar

Studiet af de Gans et al viser overbevisende, at både dødelighed og risiko for dårligt outcome halveres, når dexamethason gives senest samtidig med første dosis antibiotika til patienter med klassisk bakteriel meningitis, dvs. med feber, hovedpine og/eller nakkerygstivhed samt overbevisende spinalvæskefund.

Patienterne i studiet ligner danske meningitispatienter, idet fordelingen af mikrobiologiske årsager og sygdomssværhedsgrad er sammenlignelig. Vi anbefaler følgende retningslinjer:

• Dexamethason 10 mg i.v. × 4 i fire døgn påbegyndes samtidig med antibiotisk behandling hos alle voksne patienter med formodet/verificeret klassisk bakteriel menin-gitis - dvs. hvor spinalvæsken ved lumbalpunktur er skyet eller uklar, og hvor man vil starte antibiotikabehandling uden at afvente laboratoriesvar; og i tilfælde, hvor antibiotikabehandling påbegyndes, efter at mikroskopi eller celletælling bekræfter diagnosen.

• Dexamethason skal ikke gives i tilfælde, hvor adækvat parenteral antibiotisk behandling allerede er påbegyndt. Således skal dexamethason ikke gives til patienter med formodet meningokoksygdom (feber og petekkier), hvis vagtlægen iht. Sundhedsstyrelsens anbefaling har givet antibiotika i.v. eller i.m. i hjemmet. Generelt er der en lille sandsynlighed for at profitere af dexamethasonbehandling ved meningokokmeningitis, jf. de Gans' studie. Ejheller kan det anbefales at tilføje behandling med dexa-methason senere i forløbet »for en sikkerheds skyld« hos patienter, hvor man har glemt eller undladt det fra starten.

• Patienter, der forudgående kun har fået peroral antibiotisk behandling, kan gives dexamethason.

• Ved bakteriel meningitis efter neurokirurgiske indgreb eller hos patienter med shunt kan dexamethason ikke anbefales. Hos disse patienter er det mikrobielle spektrum såvel som inflammationsgraden meget forskellig fra det, som ses hos patienter med klassisk bakteriel meningitis.

• Dexametason seponeres, når behandlingen er givet i fire døgn.

Om børn med meningitis skal have dexamethason, er ikke yderligere afklaret med det nye studie. Da man i børnestudier tidligere har fundet effekt af dexamethason på fokalneurologiske skader og høretab, vil det dog være rimeligt at give dexamethason også til børn med meningitis, i doseringen 0,15 mg/kg i.v. × 4 dagligt i fire døgn.

de Gans' studie var ikke designet til og patientantallet ikke højt nok til at kunne vise en øget komplikationsrate. Dexamethason i den givne dosering er ikke ufarligt og bør kun anvendes under nøje observation af bivirkninger som hyperglykæmi og gastrointestinal blødning/perforation. Aktiv ulcussygdom må betragtes som en relativ kontraindikation.

Dexamethason er afregistreret i Danmark, hvilket afføder spørgsmålet om, hvorvidt det kan erstattes af fx methylprednisolon? Vi vil anbefale at fastholde dexamethason, fordi: 1) kun dette glukokortikoid er undersøgt i kliniske meningitisstudier, og det er det suverænt mest anvendte i tilsvarende dyreforsøg, 2) normal praksis er, at andre lægemidlers ligeværdighed skal bevises i et klinisk kontrolleret forsøg, inden de kan erstatte det lægemiddel, der oprindelig har vist sig at have effekt, og 3) farmakologiske forskelle hindrer tvangfri ekstrapolation fra effekten af dexamethason til andre glukokortikoider, inklusive methylprednisolon. Dexamethason til injektion kan fås efter indhentelse af afdelingsdispensation fra Lægemiddelstyrelsen, hvilket anbefales skadestuer og afdelinger, der modtager patienter med akut bakteriel meningitis.

Rigshospitalet, Epidemiafdeling M,
og Odense Universitetshospital, Medicinsk afdeling C.