Diabetes som komplikation til behandling med 2.-generations-antipsykotika

I dette nummer af Ugeskrift for Læger [1] har vi beskrevet en sygehistorie med et dødsfald, hvor der er alvorlig mistanke om diabetisk ketoacidose (DKA) hos en yngre skizofren mand, uden tidligere kendt diabetes mellitus (DM). Patienten havde i de senere år successivt modtaget behandling med tre forskellige 2.-generationsantipsykotika (SGA). Det var dog ikke muligt entydigt at pege på et eller flere af disse præparater som årsag eller medvirkende årsag til den udiagnosticerede DM.

SGA har i de seneste 4-5 år været anvendt i stigende grad og er i dag ofte førstevalgspræparatet til patienter med nyopstået skizofreni eller yngre skizofrene patienter. SGA har en høj effektivitet og en lav risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og medfører sammenlignet med 1.-generationsantipsykotika (FGA) en højere komplians og patienttilfredshed. I de seneste par år er der imidlertid blevet publiceret flere artikler, hvori det er vist, at anvendelse af SGA medfører risiko for vægtøgning, hyperglykæmi og dyslipidæmi, ikke mindst ved anvendelse af clozapin og olanzapin [2-4]. Disse faktorer øger igen risikoen for at få kardiovaskulær sygdom og DM. Mens der i de seneste år er rapporteret om en række tilfælde af DM og DKA i sammenhæng med behandling med SGA, er der derimod endnu ikke blevet publiceret større kontrollerede, randomiserede undersøgelser, hvor man dokumenterer virkningen af SGA på glukosemetabolismen [4].

Forekomst af type 2-DM

I flere undersøgelser har man dokumenteret, at type 2-DM er 2-4 gange så hyppig blandt patienter med skizofreni som blandt den almene population [5-8]. Blandt yngre, mandlige skizofrene patienter forekommer DM fire gange så hyppigt som i den alderssvarende mandlige population [7]. Mukherjee et al [7] fandt i Italien blandt 98 skizofrene patienter i alderen 45-78 år en prævalens af DM på 15,8%. Henderson et al [9] fandt i et studie med yngre skizofrene clozapinbehandlede patienter, at 36,6% fik DM i løbet af en femårig observationsperiode. I en nylig publiceret undersøgelse fandt Ryan et al [10] hos 26 førsteepisode, medicinfri skizofrene patienter med et aldersgennemsnit på 33,6 år, at 15,4% havde en påvirket glukosetolerance. Der findes ikke i litteraturen angivelser af risikoen for at få DKA som følge af type 2-DM, men Lean et al [11] angiver i 2002, at der er rapporteret om 18 tilfælde af DKA i sammenhæng med clozapin og olanzapin. De fleste af disse tilfælde af DKA forekom inden for de første seks måneder af behandlingen. Hovedparten af tilfældene af DM ophører eller bedres efter seponering af SGA, dog i mindre grad for clozapinbehandlede patienter.

Sammenligning af SGA

Sernyak et al (Tabel 1 ) fandt ved en registerundersøgelse [8], at skizofrene patienter, som fik behandling med SGA, havde 9% større risiko for at få DM end patienter behandlet med FGA. Begge patientgrupper havde en høj forekomst af DM. Prævalensen af DM var signifikant øget for alle patienter behandlet med clozapin, olanzapin og quetiapin, mens den for risperidonbehandlede kun var signifikant øget for yngre patienter.

I en anden registerundersøgelse af Gianfrancesco et al [12] blev risikoen for udvikling af type 2-DM hos patienter med psykosediagnoser undersøgt. Patienter, som ikke modtog behandling (n=3.061, gennemsnitsalder 41,9 år, standarddeviation (SD)=14,8), blev sammenlignet med patienter i antipsykotisk behandling (n=4.334, gennemsnitsalder 45,3 år, SD=19,3) med enten risperidon, olanzapin, clozapin, lavdosis FGA eller højdosis FGA. Efter 12 måneders behandling var risikoen for at få type 2-DM ikke større for de risperidonbehandlede patienter (odds-ratio=0,88, 95% konfindensinterval (CI)=0,37-2,07) end for de ubehandlede patienter. De øvrige patienter, som modtog behandling med de andre antipsykotika, havde derimod signifikant højere risiko for at få type 2-DM end de ubehandlede patienter (p < 0,05). Odds-ratio var for olanzapin=3,10 (95% CI=1,62-5,93), for clozapin=7,44 (95% CI=0,60-34,75), for lavdosis konventionelle antipsykotika=2,13 (95% CI=1,10-4,13) og for højdosis konventionelle antipsykotika=3,46 (95% CI=1,52-7,79).

Ved en registerundersøgelse af Koro et al [13] af patienter, som var diagnosticeret og havde modtaget behandling for skizofreni (n=19.637), fik 451 patienter DM i løbet af en opfølgningsperiode på gennemsnitligt 5,2 år (SD 3,0 år). Patienter, som havde fået DM, blev matchet med 2.696 kontrolpatienter, som ikke havde fået diagnosticeret DM. Patienter behandlet med olanzapin havde en signifikant øget risiko for at få DM i forhold til patienter, som ikke modtog behandling med antipsykotika (odds-ratio 5,8, 95% CI=2,0-16,7), og patienter, som var i behandling med FGA (odds-ratio 4,2, 95% CI=1,5-12,2). Patienter i behandling med risperidon havde en ikkesignifikant øget risiko for at få DM i forhold til patienter, som ikke modtog antipsykotika (odds-ratio 2,2, 95% CI=0,9-5,2) eller FGA (odds-ratio 1,6, 95% CI=0,7-3,8).

I en retrospektiv undersøgelse af Wilson et al [2] af 126 patienter, som havde påbegyndt behandling med SGA, havde 10% hyperglykæmi. Blandt 11 patienter med nydiagnosticeret DM efter påbegyndelse af behandling med clozapin, olanzapin eller quetiapin, fik fem patienter symptomer på DKA.

Mekanismen for antipsykotikainduceret type 2-DM

Mekanismerne for udvikling af DM og DKA forårsaget af SGA er ikke endeligt klarlagt. Familiær disposition, etnicitet og ikke mindst body mass index (BMI) er vigtige faktorer, idet de SGA, der medfører størst vægtøgning, også er forbundet med den højeste forekomst af DM (clozapin og olanzapin) [11]. Omvendt ses udvikling af hyperglykæmi og DM også uafhængigt af vægtstigning, ligesom hyperglykæmien ofte svinder eller reduceres efter seponering eller skift af præparat [11]. Undersøgelser med forskellige teknikker som insulin-clamp , Bergman-minimal-model eller oral glukosebelastning viser, at den perifere insulinresistens øges under behandling med specielt clozapin og olanzapin, hvorimod risperidon trods vægtøgende egenskaber kun i beskeden grad påvirker insulinsensitiviteten [4]. Forskellige teorier har været fremført, herunder at der sker en nedsat aktivitet af cellulære isoformer af glukosetransportører. Også nedregulering eller blokade af 5-HT2C-receptorerne har været fremført som en indirekte mekanisme, idet hæmning af serotonins effekt på mæthedsresponset medfører øget vægtstigning og dermed øget insulinresistens [14]. Betydningen af 5-HT1A-receptorblokade er mere omdiskuteret, men det har været foreslået, at et adrenergt betinget nedsat betacellerespons k unne medføre hyperglykæmi. Også påvirkning af centrale leptinreceptorer har været foreslået, men studierne er få og modstridende. Endelig medfører flere af præraterne varierende grader af dyslipidæmi, hvilket sammen med de skizofrene patienters usunde livsstil forklarer den øgede forekomst af kardiovaskulær sygdom.

Rekommandationer for behandling med SGA

Den aktuelle sygehistorie [1] illustrerer sammen med den nyere litteratur behovet for rutinemæssige undersøgelser af specielt overvægtige patienter, der er i behandling med atypiske antipsykotika. Der eksisterer ikke faste retningslinjer for en sådan monitorering, men ifølge Lean et al [11] bør man ved anamneseoptagelse om familiære eller tidligere tilfælde af DM og hyperlipidæmi søge at identificere risikopatienter før behandling. Glukose- og lipidniveau bør undersøges før og med regelmæssige intervaller under behandling med SGA. Patienterne bør rådgives om ernæring og vigtigheden af fysisk aktivitet. SGA skal anvendes under hensyn til individuel effektivitet og individuelle risikofaktorer som f.eks. tilbøjeligheden til at tage på i vægt og få DM.

På baggrund af litteraturen foreslås følgende rekommandationer for rutinemæssige undersøgelser af patienter, som følger behandling med SGA: 1) anamneseoptagelse om familiær disposition eller tidligere tilfælde af DM, adipositas eller hyperlipidæmi, 2) undersøgelse af fasteplasmaglukoseniveau og lipidniveau før, efter en, tre og seks måneders behandling og herefter mindst en gang årligt eller ved markant vægtøgning under behandling med SGA og 3) regelmæssig kontrol af vægt, abdominalomfang og blodtryk samt systematisk rådgivning omkring ernæring og fysisk aktivitet.

Som angivet skal SGA anvendes under hensyn til individuel effektivitet og individuelle risikofaktorer som f.eks. tilbøjeligheden til at tage på i vægt og få DM. Ved eksisterende DM eller ved udvikling af DM under igangværende antipsykotisk behandling bør man så vidt muligt anvende SGA, der medfører mindst mulig risiko for, at patienterne tager på i vægt og får DM.

Uffe Juul Povlsen, Distriktspsykiatrisk Center, Hans Kirks Vej 6, DK-2200 København N. E-mail: juul.povlsen@rh.dk

Antaget: 28. april 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet