Diagnostik og akut behandling af arvelige stofskiftesygdomme hos spædbørn

Metaboliske sygdomme (IEM) er arvelige defekter i menneskets stofskifte. IEM er sjældne, men som gruppe betragtet vil de optræde på enhver børneafdeling fra tid til anden. Bedre prognose for IEM kræver tidligere diagnostik. Mange spædbørn med IEM kan diagnosticeres med klinisk-biokemiske rutineanalyser og metabolisk screening af urinen. For nogle IEM leder en diagnose til behandling og bedre prognose, for andre til genetisk rådgivning og prænatal diagnostik. Det kræver, at man tænker metabolisk og screener for IEM samtidig med udredning for sepsis. Artiklen gennemgår diagnostisk udredning og akut behandling af IEM i det første leveår.

En engelsk forening for metaboliske sygdomme (IEM) har som slogan think metabolic , som er hovedbudskabet i denne artikel. Diagnosen af IEM stilles ofte sent, fordi man ikke tænker på dem på det relevante tidspunkt, og fordi de tilgængelige screeningsmetoder ikke er optimale. Det ulykkelige ved dette er, at prognosen for IEM er bedre ved tidlig diagnose.

Der er flere grunde til, at IEM ikke overvejes differentialdiagnostisk: De er sjældne, mangeartede (over 500 kendte), og de kliniske manifestationer er ofte uspecifikke og variable (1) (Fig. 1 ). Som gruppe er IEM ikke sjældne (ca. 40/100.000 nyfødte) (2), og de vil optræde på enhver børneafdeling. Et antal kliniske scenarier bør altid føre til screening for IEM. Efterfølgende specifik diagnostik kræver et tæt samarbejde med en afdeling med daglig erfaring med IEM, både laboratoriemæssigt og klinisk.

I artiklen gennemgås diagnostisk udredning ud fra præsentationstidspunktet og det kliniske udtryk samt behandling af akut debuterende IEM i første leveår. Grupper af IEM er vist i Fig. 2 . Udredning af senere debuterende, progressive, herunder neurometaboliske, IEM ligger uden for denne artikels rammer.

Præsentationstidspunktet

IEM kan give symptomer under graviditet, omkring fødsel og efter et kort eller længere symptomfrit interval (4).

Under graviditeten

Gravide, som bærer et foster med langkædet 3-hydroxyacylCoA dehydrogenasedefekt kan udvikle hæmolyse, forhøjede leverenzymer og nedsat trombocyttal (HELLP)-syndrom eller fedtlever (6). Udred barnet ved måling af acylkarnitiner ved tandem massespektrometri på blod fra PKU-kort. Kramper i forbindelse med nonketotisk hyperglycinæmi og molybdæn kofaktormangel kan debutere intrauterint.

På fødselstidspunktet

IEM med debut fra fødsel er oftest forårsaget af defekt energimetabolisme eller defekt metabolisme af komplekse molekyler (Fig. 2). Typiske manifestationer er kramper, hypotoni, ascites, hydrops føtalis og dysmorfe træk (Fig. 3 ). Asfyksi kan være årsag til apnø, kramper og andre neurologiske manifestationer, men udredning for IEM er indiceret ved manglende holdepunkter for asfyksi.

Efter symptomfrit interval

De fleste børn med IEM er normale ved fødslen og bliver syge efter få dage. Sygdommene tilhører grupperne intoksikation eller defekt energimetabolisme (Fig. 2). Kriser (metabolisk dekompensation) opstår under katabolisme, nedsat energitilbud eller ved tilførsel af det fødemiddel, som barnet ikke tåler. Den katabole tilstand med et begrænset energitilbud i barnets første levedage kan i sig selv fremkalde krisen. Symptomerne er oftest uspecifikke (Fig. 1), og andre mere almindelige sygdomme kan forårsage et identisk billede (Fig. 4 ). Tidlig screening - samtidig med udredning for sepsis - er essentiel, da disse IEM dels hurtigt vil medføre neurologisk skade, dels hører til de IEM, der responderer bedst på behandling (4). Initialt er få metaboliske undersøgelser nødvendige; flere indgår i sepsisudredningen af syge nyfødte (Fig. 5 ). Fortsat udredning kan derefter foregå efter diskussion med en specialafdeling mhp. at foretage specifikke analyser, hvoraf nogle er nævnt i de kliniske scenarier og i Tabel 1 .

Som beskrevet af Simonsen et al er tandemmassespektrometri for 20 IEM indført som et toårigt projekt i Danmark. Mange IEM debuterer før prøven til tandemmassespektrometri bliver taget, fx galaktosæmi, og mange IEM kan kun afsløres på konventionel vis. For de 20 udvalgte IEM skal undersøgelsen vise, om metodens sensitivitet/specificitet er lige så god som ved konventionel diagnostik. Udredning af spæde for IEM skal derfor fortsat omfatte både konventionelle metoder og tandemmassespektrometri (Fig. 5).

Ud over kort efter fødslen kan IEM debutere senere i det første leveår og være intermitterende. Den katabole tilstand ved faste og interkurrent sygdom bringer børn med fx organiske acidæmier og β -oxidationsdefekter i en metabolisk dekompensation, som hurtigt kan ende i encefalopati og coma (7).

Kliniske og biokemiske scenarier

En række kliniske scenarier er relevante for alle pædiatere. Det følgende er ikke udtømmende, men målet har været at afstikke situationer, hvor det er relevant at tænke metabolisk. Følgende scenarier er valgt: den positive familiehistorie, abnorm syre-base-status, neurologiske symptomer, forhøjet ammoniak, hjertesygdom, hypoglykæmi, leversygdom, shaken baby -syndrom, dysmorfi og hydrops/ascites/ ophobningsudseende samt døende/dødt barn.

Fam iliehistorien

Familieanamnesen er vigtig. Den hyppigste metaboliske årsag til hyperammoniæmi er ornitintranskarbamylasedefekt med X-bunden arvegang (8). Et typisk stamtræ viser drenge med neonatal hyperammoniæmi og piger med episodisk sygdom. Konsanguinitet peger på autosomal recessiv arv. Neonatal død eller »pludselig uventet spædbarnsdød« hos søskende er karakteristisk for mellemkædet β -oxidationsdefekt (MCAD). 5% af »pludselig uventet spædbarnsdøde« har en IEM (9). Dårlig ernæring og vegetarkost (hos mater) er en risikofaktor for vitaminmangeltilstande, herunder metylmalonacidæmi pga. vitamin B12 -mangel (10).

Abnorm syre-base-status

Syre-base-forstyrrelser er hyppige hos nyfødte, men er også hyppige ved IEM. Mange IEM påvirker dog ikke syre-base-statusen, fx ahornsirupuri (MSUD), nonketotisk hyperglycinæmi og glutaracidæmi type 1, og en normal syre-base-status udelukker ikke IEM (Fig. 6 ) (1). En abnorm syre-base-status er en vigtig ledetråd i to situationer. Respiratorisk alkalose hos en irritabel, takypnøisk og stridorøs nyfødt bør foranledige udredning for urinstofcyklusdefekt, idet hyperammoniæmi stimulerer respirationscentret (8). Metabolisk acidose med dyspnø/takypnø hos det velcirkulerede barn uden perinatal asfyksi kan være tegn på organisk acidæmi eller kongenit laktatacidose. Ketonuri (som normale nyfødte ikke har) peger på en organisk acidæmi. Mange IEM har højt anion gap, [Na+ +K+ ]-[HCO3- +Cl- ]>20; diaré og renal tubulær acidose giver metabolisk acidose med normalt anion gap. Det er vigtigt at måle laktat og pyruvat. Hyppigst er forhøjet laktat forårsaget af cirkulatorisk og respiratorisk insufficiens, men laktatacidose er et konstant fund ved respirationskædedefekter, pyruvatdehydrogenase og karboksylasedefekt samt glykogenoser og defekter i glukoneogenesen (11). Ratio mellem laktat og pyruvat er forøget (>20) ved defekt respirationskæde og pyruvatkarboksylase, mens de øvrige har normalt ratio. Laktat og pyruvat er svært at måle i blod (ingen stase må anvendes, og blodet skal omgående deproteiniseres i perklorsyre), og måling i spinalvæske kan være en hjælp. Videre udredning omfatter måling af karnitin, urat og triglycerid samt undersøgelser på hudfibroblastkultur og muskelbiopsi (histologi, enzymologi og mtDNA-studier).

Neurologiske symptomer

Neurologiske symptomer er hyppige ved IEM. Børn med organiske acidæmier, aminoacidopatier, urinstofcyklusdefekter og β -oxidationsdefekter vil efter en periode uden symptomer få uspecifikke tegn på encefalopati såsom dårlig suttelyst, hypotoni, sløvhed, opkastninger, hikke og irritabilitet (Fig. 1). Infektion er den hyppigste årsag til sådanne symptomer, men samtidig udredning for IEM er essentiel (Fig. 5) (4). Ubehandlet progredierer symptomerne til kramper, apnø og coma og ender i cerebralt ødem og hæmoragi, hvor behandling ikke er mulig. Undersøgelse af spinalvæske for glukose, aminosyrer, neurotransmittere, laktat og pyruvat bør indgå tidligt i udredningen, specielt ved behandlingsresistente kramper, tonusforstyrrelser (dystoni), øjensymptomer (ptose, miosis, okulogyre kriser) samt autonome symptomer (12).

Forhøjet ammoniak

Overvej måling af P-ammoniak for ethvert spædbarn ved uforklarede opkastninger eller encefalopati (Fig. 1). Forhøjet P-ammoniak er et hyppigt fund ved IEM (Fig. 6). Værdier > 500 μ mol/l er altid forbundet med IEM (4) (undtagen transient hyperammonemia of the newborn [THAN]). Denne alvorlige trussel for barnet kræver øjeblikkelig udredning (Fig. 5). Graden af hyperammoniæmi, P-koncentrationer af glutamin, arginin og citrullin samt koncentrationen af orotsyre i urinen vil afklare typen af urinstofcyklusdefekt. Urinmetabolisk screening vil vise abnorme glycinkonjugater ved organiske acidæmier og β -oxidationsdefekter. Hos det præmature barn med lungesygdom og forhøjet ammoniak fra første levedøgn er THAN en mulighed (13). Hyperammoniæmi i forbindelse med urinstofcyklusdefekt og organisk acidæmi vil oftest debutere efter første levedøgn (14).

Hjertesygdom

Kardiomyopati (især hypertrofisk) kan ses ved energiomsætningsdefekter (Fig. 6) (15, 16). CDG-syndrom kan debutere med perikardieeksudat (17) og infantil Pompes sygdom med kardiomyopati. Udredning som vist i Fig. 5 samt måling af P-laktat/pyruvat, -karnitin og -kreatinkinase vil oftest afklare, om årsagen er metabolisk.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi, et hyppigt fund hos nyfødte, opstår relativt sent ved IEM. Udredning for IEM er indiceret ved uforklaret, svær og persisterende hypoglykæmi hos en nyfødt samt ved hypoglykæmi senere i første leveår. Dokumentation med kvantitativ blodglukosemåling er nødvendig (ikke kun blodstiksapparater).

Udredning for IEM skal ske i tilslutning til hypoglykæmien. De hyppigste årsager vil være IEM i kulhydratstofskiftet, fx glykogenoser, samt β -oxidationsdefekter, fx MCAD. Ud over udredningen i Fig. 5 er måling af urat, triglycerider, laktat, karnitin og kreatinkinase i plasma relevant. Afklar om hypoglykæmien er ketotisk (defekt i kulhydratstofskiftet) eller non/hypoketotisk, (β -oxidationsdefekter).

Grad af fasteintolerance og tilstedeværelse af kardiomegali og hepatopati/megali kan yderligere placere defekten, fx tyder en lille fastetolerance (få timer) og hepatomegali på en defekt i kulhydratstofskiftet, mens bedre fastetolerance (op til 12 timer), kardiomegali og transaminasestigning tyder på β -oxidationsdefekt. Beregn glukoseforbruget; ved forbrug på >10 mg/kg/min er hyperinsulinisme sandsynlig.

Leversygdom

Konjugeret hyperbilirubinæmi er det vigtigste fund ved IEM med leverpåvirkning (14). Flere IEM debuterer med icterus, hepatomegali og koagulationsproblemer, bl.a. tyrosinæmi og galaktosæmi. β -oxidationsdefekter, respirationskædedefekter og neonatal hæmokromatose kan debutere med leversvigt (Fig. 6). Måling af fraktioneret P-bilirubin er afgørende; udredningen fremgår af Fig. 5. Benedict-reaktionen for reducerende bestanddele i urin, som ved galaktosæmi, kan være negativ, hvis barnet længe har fået i.v. glukose; i stedet kan diagnosen stilles ved måling af galaktose-1-fosfat i erytrocytter eller molekylærgenetisk. Afbryd mælkeernæring ved mistanke om galaktosæmi og giv laktosefri modermælkserstatning.

Påvisning af succinylacetone i urinen er patognomonisk for tyrosinæmi type 1. Påvisning af α 1-antitrypsinmangel sker ved måling af serum α1 -antitrypsin eller ved molekylærgenetisk analyse. Efter metabolisk udredning er mange børn fortsat uden diagnose, og leverbiopsi kan være nødvendig.

»Shaken baby«-syndrom

Nøglefundene ved shaken baby -syndrom er encefalopati, subdurale hæmatomer og retinale blødninger, hvilket også ses ved glutaracidæmi type 1, hvor de frontotemporale forandringer k an ligne fundene ved shaken baby -syndrom. 30% af børn med glutaracidæmi type 1 har retinale blødninger; andre vigtige fund er makrocefali og dystoni. Udredning ved shaken baby -syndrom inkluderer metabolisk screening af urinen, som er diagnostisk hos 90% af børn med glutaracidæmi type 1; viser undersøgelsen normale forhold, er bestemmelse af glutaryl-CoA-dehydrogenaseaktivitet i leukocytter påkrævet (18).

Dysmorfi

Børn med IEM kan være dysmorfe (Fig. 3) (19). Eksempler er Zellwegers syndrom med defekt peroksimal funktion (mål meget langkædede fede syrer og fytansyre), Smith-Lemli-Opitz' syndrom med defekt kolesterolbiosyntese og ophobning af 7-dehydrokolesterol, CDG-syndrom (rekvirer isoelektrisk fokusering af S-transferrin) og Menkes syndrom med strukturelle forandringer af skelettet og håret. Isolerede misdannelser forekommer ved glutaracidæmi type 2 (nyrecyster) og ved nonketotisk hyperglycinæmi (corpus callosum agenesi).

Udredning af dysmorfe børn bør omfatte både kromosomanalyse og metabolisk udredning.

Hydrops/ascites/ophobningsudseende

De fleste aflejringssygdomme (fx mukopolysakkaridoser) debuterer efter det første leveår med progressive symptomer.

Undtagelser er fx hydrops føtalis og hepatosplenomegali med ascites ved fx neuraminidasedefekt eller klassiske tegn på aflejringssygdom ved I-cell disease (Fig. 3). Udredningen inkluderer måling af lysosomale enzymer og undersøgelse for vakuoliserede lymfocytter. Postmortem er det vigtigt at sikre materiale til elektronmikroskopi, fx knoglemarv eller lever samt hudbiopsi.

Døende/dødt barn

Ved formodning om IEM hos et døende barn er det vigtigt at indsamle materiale til senere diagnostik (Fig. 7 ) (1). Uden diagnose er der dårligere betingelser for genetisk rådgivning, prænatal diagnostik og behandling af et kommende barn med lignende sygdom. Obduktion er ønskelig, men ved forbud er det undertiden muligt at opnå tilladelse til lever- eller muskelbiopsi. Klinisk fotografering er vigtig.

Ovenstående har fokuseret på biokemisk udredning; øvrige parakliniske undersøgelser vil variere. Øjenmanifestationer er hyppige ved IEM, fx katarakt ved galaktosæmi samt retinale forandringer ved lipidoser. Cerebral CT/MR-scanning eller UL-undersøgelse kan give vigtige diagnostiske ledetråde og afdække cerebral hæmoragi, som er hyppig ved IEM.

Indikationen for MR-spektroskopi ved IEM er ikke belyst, men det er bedste diagnostiske mulighed ved IEM med kreatinmangel (20). Røntgenundersøgelse af skelettet er vigtig ved mistanke om aflejringssygdom.

Behandling

Behandling af mange IEM er mulig. Tidlig behandling er essentiel for at undgå komplikationer, specielt neurologiske. Det gælder især MSUD, organiske acidæmier og urinstofcyklusdefekter, hvor varigheden af forhøjet leucin og ammoniak er direkte relateret til langtidsprognosen. Iværksættelse af behandling bør ske på mistanken, oftest før en præcis diagnose foreligger.

En foreløbig biokemisk afklaring kan på hverdage være klar efter 8-24 timer og vejlede den videre behandling. Nedenfor er nævnt akut behandling af IEM i intoksikations- og energimangelgruppen; langtidsbehandling af IEM er gennemgået i (7).

Principperne for den empirisk baserede behandling er at begrænse tilførsel af det fødemiddel, som barnet ikke kan omsætte, modvirke katabolisme og eliminere toksiske produkter (Fig. 8 ) (4). Ved enkelte IEM er specifik behandling mulig, fx ved hyperammoniæmi og karnitinmangel. Pædiatrisk intensiv terapi er væsentlig og for flere IEM den eneste nødvendige akutte behandling.

Ved mistanke om IEM seponerer man barnets almindelige føde og giver i.v. glukose, 10-20%. Barnet skal have 100 kcal/kg/døgn givet i minimum 150 ml/kg/døgn, hvilket både volumen- og kaloriemæssigt er problematisk. Cerebralt ødem er en risiko. Central veneadgang er hensigtsmæssig for at sikre tilstrækkelig kalorietilførsel uden for stor væsketilførsel. Hyperglykæmi behandles med insulin, som også er hensigtsmæssigt pga. den anabole effekt. En vis hyperglykæmi (6-10 mmol/l) er ønskværdig for at stimulere endogen insulinsekretion.

Suppler om muligt med enteral ernæring, fx Maxijul (glukosepolymer)(scientific hospital supplies ), som tillader en højere koncentration af glukose. Giv først lipidholdig ernæring, når β -oxidationsdefekt er usandsynliggjort. Den initiale behandlings formål er at tilføre kalorier og begrænse katabolisme. Ved udelukkende tilførsel af glukose vil endogent protein efterhånden blive kataboliseret for at skaffe kroppen essentielle aminosyrer, hvorved barnet igen bliver katabolt. Derfor tilfører man senest 48 timer efter behandlingens start essentielle aminosyrer ved at give en lille mængde genuint protein, 0,25-0,5 g protein/kg/døgn (fx fortyndet modermælkserstatning). Samarbejde med en klinisk diætist er af afgørende betydning i hele i forløbet. Ovenstående behandling er sufficient ved mange IEM, men ved nogle vil kun dialyse kunne fjerne toksiske metabolitter, især ved MSUD og hyperammoniæmi. Hæmodialyse fjerner diverse metabolitter (fx leucin og ammoniak) mere effektivt end peritonealdialyse (21). Det er vigtigt at forudse behovet for dialyse tidligt og overflytte barnet til et center med den nødvendige ekspertise.

Prognosen ved hyperammoniæmi er dårlig, men enkelte komatøse børn med høje ammoniakværdier (>1.000 μ mol/l) har overlevet uden neurologiske følger. Ved ammoniæmi > 400 μ mol/l skal barnet i hæmodialyse. Brug af alternative metaboliske veje til reduktion af ammoniakniveauet er også mulig (21). Konjugater af glycin og glutamin med natriumbenzoat hhv. natriumfenylbuturat giver udskillelse af nitrogen uafhængigt af urinstofcyklus. Ved ammoniakværdier > 400 μ mol/l er kombineret medicinsk behandling og hæmodialyse mest effektiv; ved lavere værdier er medicinsk behandling tilstrækkelig. Den medicinske behandling bør starte ved ammoniakværdier > 200 μ mol/l. Indgift af urinstofcyklusmetabolitterne L-arginin og L-citrullin kan yderligere hjælpe på nitrogenudskillelse (21).

Anden akut behandling inkluderer karnitin, specielle diætprodukter og vitaminer. Ud over primær karnitinmangel opstår sekundær karnitinmangel ved fx organiske acidæmier. Dertil øger karnitin udskillelsen af toksiske metabolitter. Karnitinbehandling er derfor indiceret ved organiske acidæmier samt visse β -oxidationsdefekter.

Ved enkelte IEM kan man øge aktiviteten af et defekt enzym ved at give store doser af det vitamin, der er kofaktor for enzymet. Vitaminer er effektive ved pyridoxin-responsive kramper, nogle typer af metylmalonacidæmi (vitamin B12 ) og holocarboxylase syntase/biotinidasedefekt (biotin), mens effekten ved andre IEM er tvivlsom, fx riboflavin ved glutaracidæmi type 1. IEM med neonatal debut er sjældent vitaminafhængige. Monitorering af behandlingen er vanskelig. Klinisk vurdering er bedst, da børn med IEM kan være komatøse på trods af normal syre-base-status, normalt P-glukose og P-ammoniak (Fig. 8).

Summary