Diagnostik og behandling af genetisk hæmokromatose

Jern er essentielt for kroppens celler, men er toksisk, da det kan generere frie oxygenradikaler, som forårsager celleskade. Vores kendskab til de mekanismer, der regulerer jernstofskiftet hos mennesker, er øget markant i de senere år. Jerns vitale betydning afspejles i multipliciteten af de biologiske interaktører, der forekommer i jernhomøostasen. Genetisk hæmokromatose er betegnelsen for en række mutationer, der disponerer for ophobning af excessive mængder jern i kroppens forskellige organer. Den øgede viden har medført, at diagnostik og behandling af patienter med hæmokromatose er blevet mere kompleks.

Hvad der tidligere blev kaldt primær eller idiopatisk hæmokromatose, inddeles nu i to hovedgrupper: HFE-hæmokromatose, som skyldes mutationer i HFE-genet på kromosom 6p, og non-HFE-hæmokromatose, som skyldes mutationer i gener på andre kromosomer [1, 2] (Tabel 1). Lav koncentration af plasma-hepcidin (hepcidininsufficiens) er nøglen til udvik-ling af jernoverskud ved de recessivt nedarvede former for hæmokromatose [1, 2].

HFE-ASSOCIERET HÆMOKROMATOSE

Type 1-hæmokromatose skyldes mutationer i HFE-genet (Tabel 1), som er hyppigt forekommende blandt personer af nordeuropæisk afstamning [3, 4]. Man kender ikke den præcise mekanisme, hvorved HFE-gen-produktet bidrager til en normal jernhomøostase, men HFE- og transferrinreceptor 2 (TFR2)-komplekset på hepatocytternes cellemembran fungerer som en jernsensor, der aktiverer hepcidin (Figur 1) [1]. De fleste personer med type 1-hæmokromatose er homozygote for Cys282Tyr-mutationen. Blandt etniske danskere er 0,36% homozygote, hvilket er årsagen til hæmokromatose hos ca. 95% af patienterne [4, 5]. Andre mutationer i HFE-genet kan være involveret, f.eks. His63Asp, Ser65Cys [4] og sjældnere mutationer som Val59Met, Arg66Cys, Gly93Arg m.fl. [6]. Blandt danskere er 11% Cys282Tyr-heterozygote og/eller compound-heterozygote for Cys282Tyr/His63Asp eller Cys282Tyr/Ser65Cys [4] og kan få moderat jernoverskud, som sjældent giver kliniske symptomer. Hvis en Cys282Tyr-heterozygot/compound-heterozygot får svært jernoverskud, skal man undersøge for tilstedeværelsen af andre HFE-mutationer, en homozygot deletion af HFE-genet eller en non-HFE-mutation. Penetransen af Cys282Tyr-homozygoti blandt danske mænd er betydelig, 94% har serumferritin ≥ 300 mikrogram/l, og 44% har værdier > 800 mikrogram/l [7].

17. Lee PL, Barton JC. Hemochromatosis and severe iron overload associated with compound heterogozity for TFR2 R455Q and two novel mutations TFR2 R396X and G792R. Acta Haematol 2006;115:102-5.

18. Ogimoto M, Anzai K, Takenoshita H et al. Criteria for early identification of aceruloplasminemia. Intern Med 2011;50:1415-8.

19. Knisely AS, Gelbart T, Beutler E. Molecular characterization of a third case of human atransferrinemia. Blood 2004;104:2607.

20. Iolascon A, Camaschella C, Pospisilova D et al. Natural history of recessive inheritance of DMT1 mutations. J Pediatr 2008;152:136-9.

    
    
    
    
    
    

Årsagen til jernoverskud ved type 1-HFE-hæmokromatose er en nedsat produktion af hepcidin, som medfører en øget jernabsorption og faciliterer frigørelsen af jern fra makrofager i det retikuloendoteliale system (Figur 1). Det høje serumjernniveau medfører en høj jernmætning af serumtransferrin (> 50%) [8] og øger jernoptagelsen i leverens hepatocytter og myokardiets myocytter. Kroppens jernoverskud estimeres ved biomarkøren serumferritin, som stiger i takt med kroppens jernoverskud [9].

Diagnostik

Set fra »brugerens« synspunkt er det en fordel, hvis mutationer diagnosticeres i den prækliniske fase, dvs. før der udvikles symptomer på sygdom. Det kræver skærpet opmærksomhed fra sundhedssektoren på diagnosticering, familieudredning af probander og screening af risikogrupper i befolkningen.

Hvis patienten frembyder symptomer (som kan være fra mange organsystemer) inklusive artropati, er næste skridt at påvise jernoverskud ved at måle transferrinets jernmætning og serumferritinniveauet. Magnetisk resonans (MR)-skanning er et noninvasivt redskab til måling af jernindholdet i lever, milt og myocardium [10]. Leverbiopsi med histokemisk eller kemisk bestemmelse af jernindholdet anses i dag ikke for at være nødvendig for at stille diagnosen, men kan være indiceret af differentialdiagnostiske grunde (f.eks. påvisning af alkoholudløst leversygdom) eller til diagnostik af følgesygdomme i forbindelse med hæmokromatose (f.eks. levercirrose og hepatocellulært karcinom).

Behandling

Jernoverskuddet fjernes ved gentagne venesektioner, som fortsættes med 1-2 ugers interval, til serumferritinniveauet er faldet til 50-75 mikrogram/l [11]. Hvis behandlingen påbegyndes, før der er indtrådt organskade, er overlevelsen som hos baggrundsbefolkningen [12]. Selv ved betydende organskade bedres overlevelsen ved behandling [12]. Behandling med jernkelater (desferrioxamin, deferipron og deferasirox) kan anvendes hos patienter, der ikke tåler venesektion [13]. Inden længe vil det formentlig blive muligt at behandle patienter med recessivt nedarvet hæmokromatose med hepcidinanaloger, der er under udvikling [14].

NON-HFE-HÆMOKROMATOSE

Non-HFE-hæmokromatose forekommer sporadisk overalt på jorden (Tabel 1). Fælles for type 1-, type 2- og type 3-hæmokromatose er en nedsat syntese af hepcidin, et lavt plasmahepcidinniveau og en øget intestinal jernabsorption [1, 2]. Ferroportin dannes i de celler, der regulerer jernstofskiftet, som f.eks. syncytiotrofoblaster, enterocytter, hepatocytter og makrofager. Ferroportin er nødvendig for den cellulære jerneksport til blodbanen. Hepcidin i plasma hæmmer ferroportin, som optages i cellen og inaktiveres (Figur 1) [1, 2].

Type 2-hæmokromatose

Type 2A-hæmokromatose kaldes juvenil hæmokromatose og skyldes mutatio ner i hæmojuvelingenet (HJV), som også benævnes HFE2-genet [1, 2, 13, 15] både i form af homozygoti og compound-heterozygoti. I Danmark er to søstre på ni og 12 år for nylig blevet diagnosticeret med massivt jernoverskud og homozygoti for Gly230Val-mutationen. Type 2B-hæmokromatose skyldes mutationer i hepcidingenet (HAMP) [1, 2, 16] både i form af homozygoti og compound-heterozygoti. Der er ligeledes beskrevet mutationer i hepcidingenets promoterregion. Ved type 2-hæmokromatose får patienterne massivt jernoverskud før 30-års-alderen, ofte i barnealderen [1, 2, 13, 15, 16]. Jernet ophobes i hepatocytterne, myokardiet og de endokrine organer. Klinisk ses der leverpåvirkning, hjertesvigt og hypofysær hypogonadisme.

Diagnostik

Type 2-hæmokromatose er karakteriseret ved forhøjet transferrinmætning og serumferritinniveau samt jernaflejring i hepatocytterne og myokardiet, hvilket kan dokumenteres ved MR-skanning. Differentialdiagnosen mellem type 2A- og type 2B-hæmokromatose stilles ved genetisk analyse.

Behandling

Behandlingen består i venesektioner, indtil jernoverskuddet er fjernet, evt. suppleret med jernkelerende stoffer. Børn behandles med tapning af blodvolumen svarende til ca. 7% af legemsvægten pr. venesektion.

Type 3-hæmokromatose

Type 3-hæmokromatose skyldes mutationer i transferrinreceptor 2-genet (TFR2), homozygoti forekommer oftest, men compound-heterozygoti ses også [1, 2, 17].

Klinisk ses en langsomt progredierende jernophobning med symptomdebut i voksenalder, enkelte patienter debuterer dog i en ung alder.

Diagnostik

Type 1-, type 2- og type 3-hæmokromatose manifesterer sig ved forhøjet transferrinmætning, forhøjet serumferritinniveau og aflejring af jern i hepatocytterne og i andre parenkymatøse organer. Ved MR-skanning ses der forhøjet jernindhold i leveren og myokardiet og mindre jernindhold i milten. Differentialdiagnosen mellem de forskellige typer stilles ved genetisk analyse.

Behandling

Behandlingen består i venesektioner, indtil jernoverskuddet er fjernet, evt. suppleret med jernkelerende stoffer.

Type 4-hæmokromatose

Type 4-hæmokromatose skyldes mutationer i ferroportingenet (SLC40A1), det nedarves dominant med inkomplet penetrans [1, 2]. Der er to typer: Den ene skyldes ophævet funktion af ferroportin (type 4A-hæmokromatose), og den anden skyldes øget funktion af ferroportin (type 4B-hæmokromatose).

Type 4A-hæmokromatose er den hyppigste form for non-HFE-hæmokromatose. Jernophobningen sker i makrofagerne og i mindre grad i hepatocytterne. Val162del og Asp157Gly m.fl. er mutationer, der er associeret med type 4A-hæmokromatose [1, 2].

Mutationerne giver sjældent symptomer og organskader, medmindre der på andre kromosomer forekommer mutationer, som interfererer på jernstofskiftet.

Diagnostik

Ved type 4A-hæmokromatose ligger serumjernniveauet og transferrinmætningen lavt i referenceintervallet, mens serumferritinniveauet er højt, ofte > 1.000 mikrogram/l. Ved MR-skanning ses der forhøjet jernindhold i milten og mindre jernindhold i leveren.

Ved type 4B-hæmokromatose er serumjernniveau og transferrinmætning høje, og ved fremskreden sygdom ses der ligeledes højt serumferritinniveau. Ved MR-skanning ses der højt jernindhold i leveren og mindre jernindhold i milten. Asn144Asp/Thr, Tyr64Asn, og Cys326Ser/Tyr m.fl. er mutationer, der er associeret med type 4B-hæmokromatose. Den øgede funktion af ferroportin manifesterer sig fænotypisk som »hepcidinresistens«. Fænotypisk (klinisk og biokemisk) er det ikke muligt at skelne mellem type 1- og type 4B-hæmokromatose. Den endelige differentialdiagnose mellem type 1-, type 4A- og type 4B-hæmokromatose stilles ved genetisk analyse.

Behandling

Hvis der ved type 4A-hæmokromatose er behov for behandling, består den i venesektioner, indtil jern-overskuddet er fjernet. Som følge af den kompromitterede cellulære jerneksport tåles denne behandling dårligt af mange patienter. De må alternativt behandles med jernkelerende stoffer.

Type 4B-hæmokromatose behandles om nødvendigt med venesektioner, indtil jernoverskuddet er fjernet.

Aceruloplasminæmi

Hereditær aceruloplasminæmi forekommer sporadisk. Den skyldes mutationer i ceruloplasmingenet [1, 2, 18]. Ceruloplasmin har ferrioxidaseaktivitet (ferrojern → ferrijern) og indgår i den cellulære jerneksport. Mangel på ceruloplasmin hæmmer den cellulære jerneksport, og jernet ophobes i makrofagerne. Sygdommen er karakteriseret ved anæmi og neurologiske symptomer pga. jernaflejringer i basalgang-lierne. Diagnosen stilles på umåleligt eller lavt plasmaceruloplasminniveau. Der er lavt serumjernniveau og lav transferrinmætning, men højt ferritinniveau. Behandlingen er baseret på jernkelatorer, da patienterne ikke tåler venesektion pga. anæmi.

Atransferrinæmi

Hereditær atransferrinæmi forekommer sporadisk. Den skyldes mutationer i transferringenet [1, 2, 19] og manifesterer sig i barnealderen. Sygdommen er karakteriseret ved mikrocytær, hypokrom anæmi af jernmangeltype, da jernforsyningen til erytroblasterne er nedsat. Desuden ses der øget jernabsorption, højt serumjernniveau, umåleligt eller meget lavt serumtransferrinniveau, høj transferrinmætning (forudsat målelig transferrin) og højt jernindhold i hepatocytterne. Diagnosen forudsætter analyse af serumtransferrinniveau. Infusion af transferrinholdigt plasma kan korrigere anæmien.

Divalent metal-transportør 1-associeret jernoverskud

Divalent metal-transportør 1 (DMT1)-syntesen sker via SLC11A2-genet. DMT1 faciliterer den intestinale jernabsorption. Mutationer i SCL11A2 [1, 20] manifesterer sig i spædbarnsalderen ved mikrocytær anæmi, som er refraktær over for oral jernbehandling og associeret med højt serumjernniveau, høj transferrinmætning, moderat forhøjet serumferritinniveau og jernaflejring i de parenkymatøse organer. Behandlingen består af jernkelater evt. suppleret med erytropoietin for at mindske anæmien.

KONKLUSION

Blandt etniske danskere er type 1-HFE-relateret hæmokromatose den hyppigste årsag til jernoverskud [3]. Vi kender ikke hyppigheden af non-HFE-hæmokromatose-mutationer. Nonetniske danskere udgør en stigende andel af populationen i Danmark, og blandt disse forekommer non-HFE-hæmokromatose formentlig hyppigere end hos etniske danskere. Patienter med jernoverskud bliver henvist til udredning og behandling under specialeparaplyen intern medicin, hvilket indebærer, at alle internmedicinske sub-specialer skal kunne påtage sig denne opgave. For at sikre en optimal udredning og behandling af syndromet jernoverskud er det nødvendigt, at disse patienter bliver tilknyttet et internmedicinsk subspeciale. Analyse af de to hyppigste HFE-mutationer er første trin i patientudredningen og udføres flere steder i Danmark. Derimod er genetiske analyser af de sjældnere former for HFE-hæmokromatose og non-HFE -hæmokromatose så komplekse, at de bør foregå på et reference/videncenter, der bør etableres snarest muligt. På et sådant center bør man også kunne bidrage til udredning af de specielle jernmangelproblematikker, der er blevet klassificeret gennem de seneste år [1, 2].

KORRESPONDANCE: Nils Thorm Milman, Rheumatologisk Klinik TA, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: nils.mil@dadlnet.dk

ANTAGET: 15. februar 2012

FØRST PÅ NETTET: 2. april 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

Summary

Nils Thorm Milman:

Diagnosis and treatment of genetic haemochromatosis

Ugeskr Læger 2013;175:1109-1112

Genetic haemochromatosis is a complex disorder/disease, which can be caused by a multiplicity of mutations in genes involved in iron metabolism being located on different chromosomes. In Caucasians, mutations in the HFE-gene account for the most common form of haemochromatosis (type 1). Non-HFE-haemochromatoses are less frequent and consist of juvenile haemochromatosis (type 2A and 2B) and TRF2-related haemochromatosis (type 3), which all respond to phlebotomies. The others comprise ferroportin disease (type 4A) atypical ferroportin disease (type 4B), acoeruloplasminaemia, atransferrinaemia and DMT1-associated haemochromatosis.

1. Camaschella C, Poggiali E. Inherited disorders of iron metabolism. Curr Opin Pediatr 2011;23:14-20.

2. Pietrangelo A, Caleffi A, Corradini E. Non-HFE hepatic iron overload. Semin Liver Dis 2011;31:302-18.

3. Milman N, Pedersen P. Evidence that the Cys282Tyr mutation of the HFE gene originated from a population in Southern Scandinavia and spread with the Vikings. Clin Genet 2003;64:36-47.

4. Pedersen P, Melsen GV, Milman N. Frequencies of the haemochromatosis gene (HFE) variants C282Y, H63D and S65C in 6,020 ethnic Danish men. Ann Hematol 2008;87:735-40.

   5. Milman N, Koefoed P, Pedersen P et al. Frequency of the HFE C282Y and H63D mutations in Danish patients with clinical haemochromatosis initially diagnosed by phenotypic methods. Eur J Haematol 2003;71:403-7.

   6. Zoller H, Cox TM. Hemochromatosis genetic testing and clinical practice. Clin Gastroenterol 2005;3:945-58.

   7. Pedersen P, Milman N. Genetic screening for HFE hemochromatosis in 6,020 Danish men: penetrance of C282Y, H63D, and S65C variants. Ann Hematol 2009;88:775-84.

   8. Milman N, Albeck MJ. Distinction between homozygous and heterozygous subjects with hereditary haemochromatosis using iron status markers and receiver operating characteristic (ROC) analysis. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995;33:95-8.

   9. Milman N. Serumferritin – en let anvendelig markør for kroppens jernreserver. Ugeskr Læger 1991;153:631-2.

   10. Anderson LJ. Assessment of iron overload with T2* magnetic resonance imaging. Prog Cardiovasc Dis 2011;54:287-94.

   11. Grønbæk KE, Milman N, Skødt V. Præklinisk hereditær hæmokromatose. Ugeskr Læger 1995;157:4249-50.

   12. Milman N, Pedersen P, á Steig T et al. Clinically overt hereditary hemochromatosis in Denmark 1948-1985: epidemiology, factors of significance for long-term survival, and causes of death in 179 patients. Ann Hematol 2001;80:737-44.

   13. Maeda T, Nakamaki T, Saito B et al. Hemojuvelin hemochromatosis receiving iron chelation therapy with deferasirox: improvement of liver disease activity, cardiac and hematological function. Eur J Haematol 2011;87:467-9.

   14. Pietrangelo A. Hepcidin in human iron disorders: therapeutic implications. J Hepatol 2011;54:173-81.

   15. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH et al. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2004;36:77-82.

   16. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromtosis. Nat Genet 2003;33:21-2.